研究背景：

吡咯烷-2,3-二酮类化合物是众多药用五元内酰胺的关键母核，其衍生物广泛存在于保肝生物碱、抗真菌天然产物等活性分子中。然而，目前针对该类骨架的不对称转化研究大多集中于环加成反应与1,4-加成反应，而涉及C2位羰基的不对称1,2-官能化反应仍鲜有报道。鉴于烯丙基结构便于后续官能团转化，因此发展该位点的高对映选择性烯丙基化方法具有重要的研究价值。

文章概述：

近日，南开大学李鑫、四川大学章炜与复旦大学刘烽团队联合报道了首例铋/手性磷酸协同催化吡咯烷-2,3-二酮与烯丙基硼酸酯的不对称1,2-烯丙基化反应，该反应在温和条件下，以最高99%收率、94% ee，高效构建了一系列手性3-羟基吡咯烷-2-酮。该方法对吡咯烷-2,3-二酮类底物表现出良好的官能团兼容性，并兼具克级放大能力与产物衍生化潜力。此外，部分产物对多种肿瘤细胞展现出显著的抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值。通过控制实验与密度泛函理论（DFT）计算，作者初步阐明了该不对称烯丙基化反应的作用机制。

图文导读：

该研究首先以(E)-1-苄基-4-苯亚甲基吡咯烷-2,3-二酮1a和烯丙基硼酸频哪醇酯2a作为模板底物，对反应参数进行了系统筛选，并确立了最优反应条件，以92%的收率和94% ee得到目标产物3aa。随后，作者进行了底物普适性考察，在芳环邻、间、对位引入不同给电子或吸电子取代基对反应活性和立体控制均无明显影响。卤原子、三氟甲基、硫醚等官能团以及萘基、噻吩杂环取代底物均可顺利转化（图1）。此外，N-苄基侧链的各类取代的衍生物同样表现出良好的兼容性（图2）。研究还表明，不同类型的烯丙基硼试剂，也可顺利参与该反应（图3）。

图1.底物拓展

图2.底物拓展

图3.底物拓展

随后，为了验证该策略在实际合成中的应用价值，作者进行了克级放大实验以及氢化、Wacker氧化等后期衍生化研究，产物的ee值均能得到保持。此外，体外抗肿瘤活性筛选结果显示，多个手性3-羟基吡咯烷-2-酮产物对多种肿瘤细胞均表现出显著的增殖抑制活性。尤为重要的是，与外消旋混合物rac-3ad相比，S构型手性产物3ad的抗肿瘤活性提升了3~5倍（图4），这不仅证实了手性构型可显著调控化合物的药理活性，也进一步凸显了该类手性骨架在抗肿瘤药物研发中的独特优势。

图4. 合成中的应用

作者对反应机理进行了探究（图5）。结合控制实验与密度泛函理论计算可知，两种催化剂缺一不可，否则难以实现高效转化。反应的优势过渡态通过C–H…π非共价相互作用稳定空间构象，而1.9 kcal/mol的过渡态能量差值则是反应高立体选择性的来源。

图5. DFT理论计算

结论：

该方法填补了吡咯烷-2,3-二酮C2位不对称烯丙基化反应的研究空白，丰富了五元内酰胺的手性构筑策略，所得手性杂环骨架可作为抗肿瘤先导化合物，进而为后续新药结构优化、构效关系研究提供坚实基础，具有重要的研究意义。

该项目研究获得国家自然科学基金（22371219、22193011）、四川省自然科学基金（2024ZYD0101、2024NSFSC0628）、天津市自然科学基金（23JCZDJC00260）、四川大学引进人才启动经费（YJ202375）等项目的资助，谨此感谢。

论文信息：

Enantioselective allylation of 2,3-dioxopyrrolidines via synergistic Bi(OAc)3/chiral phosphoric acid catalysis

Tiangong Liu, Donglei Sun, Tingting Du, Zhen Liu, Zi-Jun Tang, Li Chen, Feng Liu,* Wei Zhang,* and Xin Li*

Advanced Synthesis & Catalysis

DOI:10.1002/adsc.70583

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adsc.70583

期刊简介：

Advanced Synthesis & Catalysis是有机化学、有机金属化学和应用化学领域最具影响力的期刊之一。该期刊重点发表学术和工业领域关于高效、实用和环境友好的有机合成的新成果，因而具有较高的影响力。主要涉及领域及方向包括：有机化学、无机化学、有机金属化学、绿色化学、均相催化、多相催化、有机催化、酶催化、不对称催化、多相催化、有机合成、不对称合成、合成方法、负载型催化剂和配体设计等。