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胶质母细胞瘤（GBM）受限于颅内空间狭小及血脑屏障（BBB）的存在，通过增强膜蛋白的末端唾液酸化构建了快速适应、广泛连接的细胞通讯网络。这一代谢驱动的网络将细胞代谢状态在膜水平编码为功能信息，显著提升了信号可塑性、细胞间通讯效率及免疫逃逸能力，进而在资源受限的微环境中维持并扩增恶性表型。

2025年11月29日，复旦大学蒋晨及孙涛共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Shutting Down the ‘Language Encoder’: A Pathogen-Derived Nano-Interferer Disrupt Sialylation Metabolism and Reprogram Intercellular Communication in Glioblastoma”的研究论文。该研究提出“代谢引导的通讯架构解码”策略，开发了一种脑靶向病原体衍生纳米干扰剂（OMV@HM-T/F）。

该平台通过同步抑制糖基化前体合成与唾液酸激活，重塑膜聚糖结构，破坏聚糖依赖的通讯支架，有效阻断下游信号放大及免疫抑制通路。结合血脑屏障穿透性与肿瘤微环境响应性，实现了精准的代谢层面干预，为克服胶质母细胞瘤的高适应性与治疗耐药性提供了极具潜力的解决方案。

胶质母细胞瘤（GBM）的生长与浸润受限于封闭颅腔与血脑屏障（BBB）构成的“堡垒样”微环境。这一独特解剖结构不仅阻碍治疗药物与免疫细胞的穿透，还限制了局部氧气和营养供应。在这种代谢应激下，GBM细胞广泛重编程糖酵解及相关代谢通路，以增强能量产生和生物合成能力，同时生成大量己糖胺底物，为膜蛋白和分泌蛋白的异常糖基化提供原料。

GBM的膜蛋白经历深度功能重编程，协调代谢调控、信号整合与免疫逃逸过程。作为分子转运和信号传导的主要介质，这些蛋白启动并维持肿瘤源性细胞间通讯网络。与磷酸化、泛素化等酶依赖的翻译后修饰不同，糖基化与细胞代谢状态存在内在关联。其不依赖模板的分支结构和化学多样性末端残基，能够精准调控膜蛋白的构象、稳定性及配体结合特性，进而调节下游信号传导。如表皮生长因子受体（EGFR）、程序性死亡受体1/配体1（PD-1/PD-L1）等受体的糖基化可促进受体聚集、延长蛋白半衰期、增强促肿瘤信号，并促进免疫逃逸。同时，糖基化还能调控膜蛋白与细胞外基质的相互作用，强化GBM的侵袭能力。这种代谢驱动的糖基化异常与信号通路紧密耦合，构建了动态、多维的通讯网络，使肿瘤在代谢受限环境中维持恶性表型。与外周实体瘤相比，GBM对这种高度整合的膜蛋白网络依赖性更强，表现出显著的信号冗余和功能补偿特性，共同加剧治疗耐药性。尽管靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼）和单克隆抗体（如西妥昔单抗）已进入临床应用，但单一信号轴的阻断不足以瓦解复杂的通讯网络，导致疗效有限且易产生获得性耐药。这些挑战凸显了开发系统性、多靶点策略以破坏GBM中膜蛋白介导的细胞间通讯的迫切需求。

图1 OMV@HM-T/F从代谢源头抑制膜蛋白唾液酸化并重塑通信网络（摘自 Advanced Materials ）

有趣的是，膜蛋白聚糖的末端唾液酸化可视为一种“跨通路语言编码器”，能在膜水平将细胞代谢状态精准翻译为功能信息。这一分子机制依赖高尔基体唾液酸转移酶（如ST6Gal1、ST8Sia家族）、溶酶体神经氨酸酶（Neu1/Neu3）的协同作用，以及胞苷单磷酸-唾液酸（CMP-唾液酸）的供应与转运。通过调控末端唾液酸（SAs）的类型、密度和空间分布，该系统可编码细胞表面膜蛋白的聚集状态、定位、稳定性及受体分布。这些修饰经邻近细胞识别和解码后，整合跨膜信号与聚糖介导的网络，精细调控信号通路偏向性、受体活性及免疫识别。此外，唾液酸残基本身可作为独立的信号实体，通过掩盖抗原或结合Siglec-9等抑制性受体，直接介导免疫逃逸。这种代谢驱动的异常唾液酸化不仅构建了动态高效的细胞间通讯网络，还支撑着GBM的增殖、侵袭、干细胞特性维持及免疫逃逸，使肿瘤在营养受限微环境中能够维持并扩增恶性表型。

研究表明，ST6GAL1等关键唾液酸转移酶在GBM中显著上调，导致末端唾液酸化异常富集，且这一现象与患者不良预后密切相关。因此，GBM细胞利用增强的唾液酸化构建快速适应、广泛连接的通讯网络，显著提升信号灵活性和环境适应性，为其在代谢受限微环境中维持和扩增恶性表型提供关键支撑。当前抗唾液酸化策略主要依赖外源性酶（如神经氨酸酶）去除末端唾液酸残基，但这类“去唾液酸化”策略往往忽视GBM的内在代谢编程，可能引发代偿性耐药。此外，酶疗法还存在递送稳定性有限、靶向特异性差及免疫原性高等问题，限制了其在脑部的应用。因此，这类方法仍主要局限于外周实体瘤，针对中枢神经系统的有效干预策略尚缺乏深入探索。

图2 GBM的异常唾液酸化及其代谢靶向策略（摘自 Advanced Materials ）

为解决上述挑战，该研究开发了一种病原体衍生纳米干扰剂（OMV@HM-T/F），并提出“代谢引导的肿瘤通讯架构解码”策略。该策略旨在从代谢源头抑制膜蛋白唾液酸化，沉默细胞“语言编码器”，进而同时破坏通讯网络的结构和功能完整性。该纳米平台以K1型大肠杆菌（EC-K1）衍生的外膜囊泡（OMVs）为基础，这类囊泡具有内在的血脑屏障穿透性、脑靶向能力和免疫逃逸特性，适用于神经治疗递送。为提升载药能力和肿瘤微环境响应性，将谷胱甘肽（GSH）响应型中空介孔二氧化锰（HM）内核嵌入OMV外壳，在不破坏OMV完整性的前提下，显著提高药物负载量和刺激敏感性。该系统共递送两种小分子抑制剂：衣霉素（Tuni）可阻断糖基化前体合成，3Fax-Neu5Ac（Fax）能抑制唾液酸激活，从而在多个代谢节点有效拦截唾液酸化通路。在肿瘤微环境的还原性条件下，该平台实现精准药物释放，诱导膜聚糖重塑，削弱细胞通讯的物质基础，并破坏下游致癌信号传导。同时，通讯架构的瓦解增强了肿瘤免疫原性，为免疫再激活提供了契机，展现出可观的治疗潜力。

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202516608

期刊简介：

Advanced Materials是由Wiley出版社于1988年创办的材料科学领域顶尖期刊，涵盖材料化学、材料物理、生物材料、纳米材料、光电材料、金属材料、无机非金属材料和电子材料等子学科。