论文标题：Implications of AAV Serotypes in Neurological Disorders: Current Clinical Applications and Challenges

论文链接：https://www.mdpi.com/2514-183X/9/3/32

期刊名称：Clinical and Translational Neuroscience

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/ctn

腺相关病毒（AAV）载体凭借其高效、低致病性的特点，已成为体内基因治疗领域的重要工具，能够在靶组织中实现持久的外源基因表达。近日，来自来自美国密歇根大学密歇根神经科学研究所的团队在CTN期刊发表了一篇综述文章，文章系统梳理了AAV血清型在中枢神经系统（CNS）神经退行性疾病临床基因治疗中的应用进展，重点围绕其组织嗜性、工程化改造策略及转化研究成果展开深入探讨。值得关注的是，该综述以前瞻性视角展望了AAV与免疫调节、基因编辑等技术的联合应用前景，以及下一代载体优化的战略方向，为神经退行性疾病基因疗法的临床转化注入了新的思路与动力。

一、AAV载体设计进展

AAV载体作为体内基因治疗的重要工具，能够在靶组织中长期表达外源基因且致病性极低，但其临床转化长期受限于约4.7 kb的包装容量和预先存在的中和抗体两大瓶颈。

近年来，随着FDA批准Luxturna和Zolgensma两款AAV疗法，以及2025年CTAD会议上Lexeo Therapeutics针对APOE4相关阿尔茨海默病基因疗法取得积极结果，AAV领域迎来了里程碑式发展。

为突破现有局限，研究者在多个方向取得了重要进展：

衣壳工程方面，通过定点突变、定向进化等策略开发了AAV2.15、AAV8等多种新型变体，显著提升了神经元靶向效率；

•AI工具对载体设计方面，机器学习模型"Fit4Function"实现了衣壳的多性状精准优化；

•基因组改造方面，自互补AAV、Kozak序列优化等手段进一步提高了表达效率与安全性；

•递送途径方面，静脉内、鞘内、脑实质内、鼻内等多种方式也为不同疾病模型提供了灵活选择。

用于增强腺相关病毒（AAV）基因治疗功能的各种衣壳工程方法示意图。

二、神经系统疾病中AAV基因疗法的临床转化

全球目前已启动超过3900项基因治疗临床试验，神经系统疾病是其中的绝对主力。在递送方式上，鞘内或腹膜内给药展现出巨大潜力，代表性试验包括：

- NCT05040217：AAV2-BDNF用于阿尔茨海默病

- NCT05603312：AAV2-GAD用于帕金森病

- NCT05089656：AAV9用于脊髓性肌萎缩症

此外，源自AAV2的新型变体AAV-TT显著增强了神经嗜性。针对阿尔茨海默病，业界正探索“三管齐下”的综合策略：神经生长因子递送、血脑屏障神经营养因子调节，以及突触可塑性和记忆相关基因的刺激。

在已获批和处于管线中的疗法方面，除前述Luxturna和Zolgensma外，EMA批准的Upstaza®（AAV2，治疗芳香族L-氨基酸脱酶缺乏症）同样备受瞩目。其他处于临床阶段的重点项目还包括：

- AAV2-BDNF (Phase I)：针对早期阿尔茨海默病

- AAV2-GAD (Phase I/II)：针对帕金森病

- AAV5-miHTT (Phase I/II)：针对亨廷顿病

- AAV.PGRN (Phase I/II)：针对额颞叶痴呆

- AAV9-AP4M1 (Phase I/II)：针对痉挛性截瘫50型

三、AAV介导基因治疗的当前挑战

尽管前景广阔，AAV介导的基因治疗仍面临严峻挑战：

- 免疫与毒性反应：衣壳蛋白可激活T细胞介导的免疫反应。动物模型显示，高剂量系统性AAV9给药会导致严重的神经毒性。此外，泛表达启动子在高剂量下易引发细胞毒性和炎症，而细胞特异性启动子则相对安全。

- 肝脏蓄积：系统递送后，载体往往优先蓄积在肝脏，限制了中枢神经系统的有效剂量。

- 制造壁垒：载体的纯度、身份鉴定和稳定性仍是规模化生产的重大挑战。

四、新前沿：靶向小胶质细胞重塑微环境

小胶质细胞功能障碍被认为是多种神经退行性疾病的核心致病因素。例如，CSF1R基因突变会导致遗传性弥漫性脑白质营养不良伴球形小体（HDLS）。

靶向小胶质细胞为重新编程病理性细胞、恢复神经保护表型提供了全新思路。最新研究开发了两种表现优异的新型工程化衣壳：AAV-cMG.QRP（转导效率达55%）和AAV-cMG.WPP（转导效率高达75%），为精准干预神经炎症开辟了道路。

五、未来展望：联合疗法与拓展适应症

展望未来，AAV基因治疗将在以下方向持续发力：

- 卒中治疗新范式：在取栓术期间通过动脉内给药递送神经保护剂，实现急性期精准干预。

- 拓展CNS适应症：向额颞叶痴呆、多系统萎缩、慢性创伤性脑病等复杂疾病进军。

- 联合治疗策略：将AAV与免疫调节剂或基因组编辑技术（如CRISPR）结合，以期实现“1+1>2”的治疗效果。

Clinical and Translational Neuroscience 期刊介绍

主编：Prof. Dr. Claudio Bassetti, Inselspital University Hospital of Bern, Bern, Switzerland

期刊涵盖神经科学领域的研究，包括临床神经科学：如神经病学、神经外科、神经康复、神经影像学、头痛等，转化神经科学：旨在将基础神经科学研究的发现转化为临床应用。CTN期刊旨在为全球科学家提供一个学术出版和交流平台，以促进神经科学领域的发展。目前，期刊已被ESCI (Web of Science)、Scopus、DOAJ、EBSCO等重要数据库收录。