近日，上海市中医药大学附属岳阳中西医结合医院Zhan Zhang等团队在Frontiers of Medicine期刊发表综述《免疫细胞在糖尿病创面修复中的作用：优化创面管理的关键》（Immune cells in diabetic wound repair: the key to better wound management）。研究系统梳理单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、中性粒细胞、肥大细胞、B细胞、T细胞及自然杀伤（NK）细胞等八类免疫细胞在糖尿病溃疡愈合全过程中的动态演变与功能紊乱，首次揭示糖尿病创面免疫细胞普遍存在的“数量与活性悖论”——外周血免疫细胞增多但创面局部功能缺陷、早期浸润不足而晚期持续滞留、促炎表型持续极化而修复功能全面衰退，阐明这一免疫失序是糖尿病溃疡慢性炎症迁延不愈的核心机制，并汇总靶向免疫细胞的临床转化进展，为糖尿病创面的精准免疫治疗提供理论框架。

糖尿病溃疡是危害极大的慢性并发症，也是全球范围内严峻的公共卫生问题，该病截肢率与死亡率居高不下，还造成巨额医疗经济负担。当前传统创面治疗手段效果有限，究其原因，过往研究大多单独分析某一类免疫细胞，忽视了免疫细胞亚群在创面不同愈合阶段的时序变化特征，对于巨噬细胞极化、T细胞功能等存有争议的问题也缺少系统性梳理。在此背景下，整合全谱系免疫细胞的功能与紊乱机制，对于攻克糖尿病难愈创面具有重要现实意义。

研究团队通过系统总结和分析近年来免疫细胞在糖尿病创面修复中的研究进展，概述了八类免疫细胞的基本生物学特征，阐明其在糖尿病溃疡各阶段中的功能紊乱表现，并探讨不同免疫细胞间的协同失衡及临床转化前景。

研究团队结合创面止血、炎症、增殖、重塑四大生理阶段，首先介绍了正常创面愈合过程中各类免疫细胞的分工与协作模式，明确了肥大细胞、中性粒细胞、NK细胞、单核吞噬细胞、T细胞、B细胞等在组织修复中的基础作用。正常状态下，各类免疫细胞按时间顺序有序活化、迁移、凋亡与表型转换，协同完成抗感染、控炎症、促修复、基质重塑等一系列生理活动，保障创面顺利愈合。

随后，研究团队深入剖析高血糖环境下各类免疫细胞的功能缺陷。糖尿病创面中肥大细胞出现异常活化、过度脱颗粒的问题，细胞因子分泌紊乱，持续推动慢性炎症进程；中性粒细胞呈现外周数量增多但创面募集不足的矛盾状态，趋化、凋亡功能受损，还会大量释放中性粒细胞胞外诱捕网，成为诱发炎症迁延的始动因素；NK细胞虽在创面浸润增多，但细胞活性显著下降，无法平衡防御与修复功能。单核细胞亚群比例失衡，巨噬细胞普遍出现M1促炎表型占优、M2修复表型不足的极化障碍，同时伴随吞噬、胞葬作用、自噬及迁移能力下降，部分难治创面还存在巨噬细胞免疫麻痹现象。树突状细胞抗原提呈与胞葬功能受损，朗格汉斯细胞则在慢性溃疡中发挥积极的修复作用。各类T细胞亚群分化紊乱、功能各异，调节性T细胞作用具有双面性，γδT细胞数量锐减直接阻碍上皮再生，而具备修复功能的B细胞在糖尿病患者创面中也明显减少。

与此同时，研究团队总结了糖尿病创面不同时期的整体免疫微环境特点，炎症阶段促炎通路与炎症因子全面激活，抗炎细胞及因子表达降低；增殖阶段修复型细胞与生长因子分泌不足；重塑阶段细胞外基质重塑功能发生紊乱，整体形成炎症难消、修复停滞的恶性循环。

图1 正常与糖尿病伤口愈合过程中免疫细胞分布及功能示意图。

在临床转化层面，研究团队按照研发阶段分类介绍了免疫靶向治疗方案。目前靶向巨噬细胞极化调节的外用乳膏ON101已正式上市，外用抗肿瘤坏死因子-α单抗等生物制剂也在小规模临床应用中展现出疗效。靶向肥大细胞、中性粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞的抑制剂、细胞制剂，以及水凝胶、纳米颗粒等新型药物递送系统，均处于临床前研究阶段，展现出良好的应用潜力。

图2 糖尿病足溃疡的潜在免疫细胞靶向疗法。

图3 糖尿病溃疡中免疫细胞失调研究的挑战与未来方向。

该研究完整梳理了糖尿病溃疡中全谱系免疫细胞的紊乱特征与互作机制，指出免疫细胞时序性功能异常是创面难以愈合的核心原因，免疫细胞在糖尿病创面领域仍存在诸多争议与待解难题，免疫调控网络是极具价值的诊疗靶点。联合靶向多种免疫细胞、结合新型递送技术有望实现协同治疗效果，而单细胞测序、空间转录组等前沿技术、循环免疫标志物检测以及精准免疫编辑药物的研发，将推动糖尿病溃疡治疗从传统对症处理，转向免疫微环境精准修复的新模式。这项研究完善了糖尿病创面的免疫病理理论体系，也为后续基础研究、临床创面管理以及创新药物研发指明了方向。（来源：EngineeringJournals微信公众号）

相关论文信息：https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-025-1190-y