论文标题：In Vitro Evaluation of the Efficient Passage of PLGA-Formulated Trastuzumab for Nose-to-Brain Delivery

论文链接：https://www.mdpi.com/1999-4923/17/6/681

期刊名：Pharmaceutics

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

课题简介：

课题简介

HER2阳性乳腺癌患者常伴随脑转移的发生，而曲妥珠单抗（Trastuzumab, TZB）作为经典的HER2靶向抗体药物，在治疗外周肿瘤方面已取得显著疗效。然而，由于血脑屏障（Blood–Brain Barrier, BBB）的存在，大分子抗体药物很难有效进入脑组织，这也限制了曲妥珠单抗在脑转移治疗中的应用。近年来，“鼻脑递送”（Nose-to-Brain, N2B）逐渐成为中枢神经系统给药的重要研究方向。相比传统静脉给药，鼻腔给药能够绕过血脑屏障，通过嗅神经和三叉神经途径实现药物向脑部运输。但鼻腔环境同样存在黏液清除、酶降解以及药物停留时间短等问题，因此如何提高药物在鼻腔中的稳定性和跨上皮转运效率成为关键挑战。

针对这一问题，Didier Boquet博士研究团队构建了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA）的载曲妥珠单抗纳米颗粒（NP-TZBs, Trastuzumab-loaded Nanoparticles）, 希望通过纳米递药系统提高曲妥珠单抗经鼻给药后的稳定性与脑部递送能力。

研究过程与结果

研究人员首先评估了曲妥珠单抗在制备过程中的稳定性，包括不同pH、超声处理、冻融循环以及储存温度对抗体结构和功能的影响。结果显示，在优化条件下，曲妥珠单抗未发生明显聚集或降解，其HER2结合能力也基本保持稳定。随后，研究团队采用双乳液溶剂挥发法制备PLGA纳米颗粒。所得纳米颗粒呈规则球形，平均粒径约 200 nm，表面电荷接近中性，并具有较均一的粒径分布。这种尺寸范围被认为更适合穿过鼻腔黏液层并促进细胞摄取。

释放实验结果显示，纳米颗粒中的曲妥珠单抗能够实现持续释放。在PBS、血浆及鼻腔黏液环境中，均观察到初始快速释放后逐渐趋于平稳的释放模式。其中，在鼻腔黏液中24小时内约释放85%的药物，而在1小时内仍有约79%的曲妥珠单抗保持纳米颗粒包载状态，说明该系统在鼻腔环境中仍具有一定稳定性。研究团队进一步建立RPMI 2650鼻上皮细胞模型，对纳米颗粒跨上皮转运能力进行评价。结果发现，与游离曲妥珠单抗相比，纳米颗粒显著提高了药物跨鼻上皮通透性。24小时后，NP-TZBs组进入基底侧的药物量达到16.55 nmol，而游离药物仅为1.69 nmol，转运效率提升约9.78倍。此外，流式细胞术结果表明，经过鼻上皮转运后的曲妥珠单抗仍然保持HER2靶向活性，能够有效结合HER2高表达的BT474细胞。与此同时，针对鼻上皮细胞开展的细胞毒性实验证实体系安全性，血脑屏障模型检测显示该材料不会损伤星形胶质细胞与脑内皮细胞，整体表现出较好的生物相容性。

值得注意的是，虽然该体系显著改善了鼻上皮通透性，但在体外血脑屏障模型中，并未观察到明显的BBB跨越增强现象。鼻脑递送主要依托嗅神经、三叉神经完成药物脑部转运。

研究总结

本研究成功构建了一种载曲妥珠单抗的PLGA纳米颗粒系统，并系统评估了其作为鼻脑递送载体的潜力。结果表明，该纳米系统不仅能够维持抗体稳定性和HER2识别功能，还可显著提高曲妥珠单抗跨鼻上皮转运效率，并实现持续释放。研究表明，纳米颗粒递药结合鼻脑递送策略，有望为HER2阳性乳腺癌脑转移治疗提供新的思路。与此同时，PLGA材料已获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的认可，也为后续临床转化提供了一定基础。不过，作者也指出，目前研究仍主要停留在体外模型阶段，未来还需要进一步开展动物实验和体内药效研究，以验证其真实脑部分布情况及治疗效果。总体来看，这项工作为抗体类药物的鼻脑递送研究提供了有价值的新方向。

期刊介绍：

主编：Patrick J. Sinko, Rutgers University, USA

期刊领域涵盖生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、药物靶向、药代动力学、纳米医学、药物遗传学、药物基因组学、药效学等。目前期刊已被SCIE、Scopus和PubMed等数据库收录，位列JCR“药理学与药学”学科领域Q1区。

2025 Impact Factor：6.9

2025 CiteScore：12.5

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