论文标题：Associations of Environmental Exposure to Arsenic, Manganese, Lead, and Cadmium with Alzheimer’s Disease: A Review of Recent Evidence from Mechanistic Studies

论文链接：http://www.mdpi.com/2039-4713/15/2/47

期刊名：Journal of Xenobiotics

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/jox

研究背景

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病之一，随着预期寿命延长，其患病负担预计将持续上升。AD在病理S层面常见的特征包括淀粉样β蛋白（Aβ）沉积形成老年斑、异常磷酸化的tau蛋白形成神经原纤维缠结，以及神经元数量减少并引发进行性认知下降。除年龄、遗传和生活方式因素外，越来越多证据提示环境暴露也可能参与AD的发生发展。砷（As）、锰（Mn）、铅（Pb）、镉（Cd）等重金属广泛存在于生态系统中，可经饮水、食物或吸入等途径进入人体，并可能在体内累积造成神经毒性。本文旨在基于近10年细胞与动物模型的机制研究，系统总结As、Mn、Pb、Cd单一暴露与AD相关病理过程之间的关联，并梳理可能的共同与特异分子机制。

图 1. 数据来源、检索策略、纳入标准及研究选择过程的详细信息。

研究过程与结果

研究团队于2024年8—9月在PubMed数据库检索2014—2024年发表于英文同行评议期刊的机制研究，关键词围绕“砷/锰/铅/镉”和“阿尔茨海默病”组合设置。纳入标准强调单一金属暴露、聚焦AD机制、并限定为细胞或动物模型研究；排除流行病学研究、计算机模拟、混合金属暴露及非原创文献等。共检索到391篇文章，最终筛选得到45篇原创机制研究，涉及As 6篇、Mn 9篇、Pb 21篇、Cd 9篇。

综合这些研究，四种金属暴露均可触发与AD经典病理高度交叉的过程，包括氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白聚集（涉及Aβ或tau）、神经炎症以及自噬功能异常等，但不同金属也呈现一定特异性：As研究中反复出现线粒体生物能损伤、tau磷酸化以及一氧化氮信号（NO）/S-亚硝基化（SNO）通路紊乱；Mn相关研究更集中于谷氨酸稳态破坏与兴奋性毒性、胶质细胞炎症通路（如NF-κB）以及自噬通量受损；Pb机制研究覆盖范围最广，除tau磷酸化与Aβ相关改变外，还突出血脑屏障（BBB）破坏、线粒体损伤及表观遗传调控影响AD相关基因；Cd研究则除Aβ沉积、炎症与自噬障碍外，还提出通过p53/p21/Rb通路诱导神经细胞衰老等较具指向性的机制，并观察到基因—环境互作（如ApoE基因型差异）对损伤程度的影响。

图2. 所讨论的机制研究的总结性发现。通过动物和细胞系研究观察到，尽管暴露于单一金属（As、Mn、Pb、Cd）会影响一些共同的通路——例如tau蛋白磷酸化、线粒体功能障碍、Aβ水平及加工变化、炎症、氧化应激、APP表达下降以及自噬流受损——但某些影响是特定金属独有的。例如，Pb会破坏血脑屏障（BBB）、降低线粒体数量，并通过表观遗传调控影响与阿尔茨海默病（AD）相关的基因。Cd通过激活p53/p21/Rb引发神经元衰老。As引起异常的NO信号以及皮质和突触功能障碍，而Mn则诱导谷氨酸兴奋性毒性和多巴胺神经元破坏。

研究总结

这篇综述以“机制证据”为主线，汇总了近10年As、Mn、Pb、Cd单一暴露对AD相关病理的影响路径，强调不同金属虽可汇入相似的神经退行性通路，但作用切入点并不相同。整体而言，环境金属暴露可在多层面扰动神经系统稳态：一方面，通过氧化应激升高、线粒体功能受损与能量代谢异常，削弱神经元生存基础；另一方面，可促进或加剧蛋白稳态破坏，表现为Aβ水平与加工过程改变、tau过度磷酸化及聚集等AD核心病理特征。同时，胶质细胞介导的炎症反应、谷氨酸清除与兴奋性毒性、自噬通量阻断与溶酶体功能受损等过程，为“环境暴露如何放大或触发神经退行性改变”提供了更具体的分子解释。值得注意的是，综述在对比中明确了若干“金属特异”信号：例如Pb与BBB损伤、表观遗传改变及线粒体相关异常关联更突出；Cd可通过p53/p21/Rb相关机制指向神经衰老；As与NO/SNO信号以及皮层—突触结构改变相关；Mn则更集中体现为谷氨酸稳态破坏与多种胶质炎症调控轴的参与。文章同时指出，目前证据多来自细胞与动物模型，且研究条件（物种、剂量、暴露时间窗等）存在差异，导致结论外推仍需谨慎。尽管如此，这些机制线索为理解AD的环境危险因素提供了更细化的“路径图谱”，也提示未来在遗传易感背景下评估长期、低水平暴露的累积效应，将是进一步完善风险认知与干预策略的重要方向

JoX 期刊介绍

主编：François Gagné, Aquatic Contaminant Research Division, Canada

期刊主题涵盖异型生物质毒素、异型生物质药理学、环境有害异物、内分泌干扰物、氧化应激、抗生素、生物标记物、纳米粒子、塑料微粒、农药、除草剂。期刊现已被Scopus、ESCI (Web of Science)、PubMed等数据库收录。