淀粉样蛋白（Amyloid Proteins）长期以来被视为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的关键致病因素。美国阿克伦大学研究团队的最新研究却揭示了这类致病蛋白的另一面——它们能够有效杀伤胰腺癌细胞。这一发现源于一个令人费解的流行病学现象：患有神经退行性疾病的人群罹患癌症的风险显著降低，而癌症患者患阿尔茨海默病的风险也相应下降。这种反向关联背后隐藏着怎样的分子机制？这项发表在Advanced Biology上的研究从蛋白-细胞相互作用层面给出了答案，为抗癌策略的开发提供了新思路。

研究背景

神经退行性疾病与癌症似乎是两类完全相反的疾病：前者源于细胞过早死亡，后者则因细胞抵抗死亡、无限增殖而发生。但越来越多的流行病学证据显示，这两类疾病之间存在着显著的反向关联。阿尔茨海默病（AD）患者罹患癌症的风险约降低50%，而癌症患者发生AD的风险下降约35%。其中，AD患者的胰腺癌发病率较普通人群降低达59%（图1），引起了研究团队的关注。

尽管这种关联已在多项研究中得到证实，但其分子机制尚不明确。淀粉样蛋白作为神经退行性疾病的标志性病理蛋白，其异常聚集和沉积被认为是导致神经元死亡的关键因素。那么，这些致病蛋白是否也会影响癌细胞的生存？为了回答这一问题，研究团队选择了三种典型的淀粉样蛋白：Aβ（β-淀粉样蛋白，amyloid-β，与AD相关）、hIAPP（人胰岛淀粉样多肽，human islet amyloid polypeptide，与2型糖尿病相关）和hCT（人降钙素，human calcitonin，与甲状腺髓样癌相关），系统研究了它们对胰腺癌细胞（PANC-1）的影响。

图1. 阿尔茨海默病患者与普通人群中六种主要癌症的患病率比较

主要结果

1. 三种淀粉样蛋白均能有效抑制胰腺癌细胞增殖

研究团队通过MTT细胞活力检测评估了不同淀粉样蛋白对PANC-1细胞的抑制效果。结果显示，Aβ、hIAPP和hCT三种蛋白均表现出抑制活性，但效率存在显著差异（图2）。hIAPP表现出最强的细胞毒性，能够诱导高达90%的细胞死亡，；Aβ的抑制效果居中；而hCT的抑制能力相对最弱。这种差异可能与蛋白序列中正电荷残基的数量有关——hIAPP含有两个正电荷残基，更容易与带负电的癌细胞膜产生静电相互作用。活/死细胞染色进一步验证了这些发现，显示淀粉样蛋白处理组中活细胞显著减少，死细胞明显增多（图3）。

图2. 淀粉样蛋白单体和寡聚体对PANC-1细胞活力的抑制作用

图3. 活/死染色可视化淀粉样蛋白对PANC-1细胞的杀伤效果

2. 淀粉样单体通过诱导ROS过度产生抑制癌细胞生长

研究团队随后检测了细胞内活性氧（ROS）水平的变化。ROS在正常细胞中维持在较低稳态水平，但过量产生会导致氧化应激，损伤线粒体功能。DCFH-DA荧光探针检测结果显示，淀粉样蛋白处理显著增加了PANC-1细胞内的ROS水平（图4），且单体诱导的ROS水平普遍高于相应的寡聚体。这一发现揭示了淀粉样单体主要通过ROS介导的氧化应激途径发挥抗癌作用。

图4. 淀粉样蛋白单体和寡聚体诱导PANC-1细胞ROS产生

3.淀粉样寡聚体通过破坏细胞膜完整性直接杀伤癌细胞

研究团队利用乳酸脱氢酶（LDH）释放实验评估了膜损伤程度。结果显示，淀粉样蛋白处理导致显著的LDH释放，且寡聚体诱导的膜破坏效应明显强于单体（图5）。淀粉样寡聚体通过静电作用吸附到细胞膜，随后蛋白疏水面插入脂质双层，最终在膜上形成跨膜孔道或诱导膜变薄，导致离子稳态失衡、细胞内容物泄漏，最终引发细胞死亡。这一发现揭示了淀粉样寡聚体主要通过直接的膜破坏机制杀伤癌细胞，与单体的ROS介导机制形成互补。

图5. 淀粉样蛋白诱导PANC-1细胞膜破坏

4. 淀粉样蛋白显著抑制胰腺癌细胞迁移能力

胰腺癌的高致死率很大程度上归因于其强大的转移能力。研究团队通过划痕愈合实验评估了淀粉样蛋白对PANC-1细胞迁移能力的影响。结果显示，所有三种淀粉样蛋白均能有效抑制癌细胞迁移（图6）。未处理的对照组在3天内可恢复55-61%的划痕区域，而hIAPP处理组的细胞迁移率仅为6.2-9.3%，几乎完全阻断了细胞迁移。这一结果表明，淀粉样蛋白不仅能直接杀死癌细胞，还能有效抑制癌症转移。

图6. 淀粉样蛋白抑制PANC-1细胞迁移

总结

本研究揭示了三种淀粉样蛋白对胰腺癌细胞增殖和迁移的抑制效应,从分子层面为神经退行性疾病与癌症的反向关联提供了直接证据（图7）。研究重点描绘了淀粉样蛋白聚集体的双面性:虽然它在神经元和癌细胞中都能诱导细胞死亡,但这一效应在神经退行性疾病中是致病性的,在癌症中却可能发挥治疗效应。这种差异本质上源于细胞类型的不同应激耐受性——脆弱的神经元在额外压力下走向凋亡,而失控增殖的癌细胞则在同样条件下被抑制。这一发现不仅深化了对淀粉样蛋白生物学功能的理解,也为探索衰老相关疾病间的相互作用机制提供了新的视角。

图7. 淀粉样蛋白抑制胰腺癌细胞的双重机制模型

论文信息

Inhibition of Pancreatic Cancer Cells by Different Amyloid Proteins Reveals an Inverse Relationship between Neurodegenerative Diseases and Cancer

Yijing Tang, Dong Zhang, Sarah Robinson, Jie Zheng*

Advanced Biology

DOI: 10.1002/adbi.202300070

原文链接

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adbi.202300070

期刊介绍

Advanced Biology 是Wiley旗下Advanced 系列期刊之一。Advanced系列是Wiley倾力打造的自主旗舰品牌，涵盖了各学科领域的优秀期刊，如综合类期刊Advanced Science（IF: 14.1） 和材料科学期刊Advanced Materials (IF:26.8)等。作为Advanced系列的第一本生命科学类期刊，Advanced Biology （IF:2.6）创刊于2017年，旨在成为生命科学领域具有国际影响力的原创成果发表平台，涵盖从分子到整个生命体以及更高尺度的生命科学研究。期刊致力于报道重要新颖具有广泛生物学意义的基础及应用研究，包括但不限于以下领域：细胞与分子生物学、系统生物学、合成生物学、组织工程与再生医药、生物技术与生物工程、免疫学、微生物学、结构生物学、神经生物学、癌症研究、发育生物学、遗传学与表观遗传学、生态系统与进化生物学等。作为Hybrid期刊，Advanced Biology 为作者提供Gold Open Access发表选项。