论文标题：Lipid Profile Pitfalls in Subclinical Hypothyroidism Pathophysiology and Treatment

论文链接：https://www.mdpi.com/2813-7086/1/2/8

期刊名： Lipidology

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/lipidology

一、 研究背景与研究目的

亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是一种常见的内分泌疾病，其定义为促甲状腺激素（TSH）水平升高而游离甲状腺素（T4）浓度正常。尽管SCH通常无症状，但人们日益认识到它与多种代谢异常相关，其中血脂谱紊乱尤为显著。脂质是一类多样化的生物分子，对多种生理功能不可或缺，包括能量储存、构成细胞膜的结构基础以及促进细胞信号传导。SCH所伴随的脂质异常显著增加心血管风险，使其成为一个重要的研究领域。本文旨在全面探讨一般脂质生物化学以及SCH相关的血脂谱变化，探索驱动这些改变的生化途径和机制，同时还探讨了当前关于SCH中脂质异常的证据，旨在阐明这种关系的临床意义。此外，本综述还总结了关于甲状腺素替代治疗在使SCH患者血脂水平正常化方面治疗潜力的证据。

二、甲状腺激素调控脂质代谢的核心机制

脂质承担能量储存、细胞膜构建、细胞信号传导等生理功能；甘油三酯(TG)、磷脂和类固醇是三大主要脂质类别。甘油三酯是主要的能量储存分子，磷脂构成细胞膜的基本结构单元，为细胞提供必要的屏障和结构基础。类固醇的一个重要例子是胆固醇，它在肝脏中合成，并作为多种其他类固醇激素的前体。肝脏是胆固醇、甘油三酯内源性合成的核心场所，合成后的脂质必须组装为脂蛋白，才能在血液水环境中完成运输周转。这些脂质种类的合成、运输和代谢与多种激素系统有着错综复杂的联系，其中甲状腺激素在脂质稳态中发挥着核心调节作用。

1. 抑制胆固醇合成：下调固醇调节元件结合蛋白 SREBP 基因表达，减少肝脏胆固醇合成；

2. 加速胆固醇清除：上调肝脏LDL受体表达，促进血液低密度脂蛋白胆固醇 LDL?C 被肝细胞摄取；同时加快胆固醇向胆汁酸转化，促进胆固醇排出；

3. 加速甘油三酯清除：激活脂蛋白脂酶，加速富含甘油三酯脂蛋白分解代谢，降低血中甘油三酯；

4. 提升基础代谢：激活 Na?/K??ATP 酶，调控骨骼肌肌纤维表型转换，提升全身能量消耗；同时作用于黑素皮质素系统，参与食欲与摄食行为调节。

当甲状腺激素不足，上述通路发生反向改变：肝脏 LDL 受体数量下降、脂蛋白脂酶活性减弱、胆固醇向胆汁酸转化受阻，最终容易出现总胆固醇、LDL?C 升高，部分患者伴随甘油三酯上升，这也是甲减继发血脂异常的底层病理逻辑。

三、亚临床甲状腺功能减退症中血脂谱变化的研究

大量研究探索亚临床甲减与血脂的关系，但结果存在明显分歧。

一部分横断面、队列研究提示：亚临床甲减人群总胆固醇 TC、低密度脂蛋白胆固醇 LDL?C 显著高于甲状腺功能正常人群；部分研究同时观察到甘油三酯升高；此外，研究表明血脂异常的严重程度与 TSH 水平正相关，TSH 越高，血脂紊乱越显著；经左甲状腺素治疗甲功恢复正常后，TC、LDL?C和高密度脂蛋白胆固醇HDL-C可出现下降改善。

但另一部分研究得出阴性结果：SCH 组与甲功正常对照组的各项血脂指标未见统计学差异。例如美国 NHANES 数据库以及部分大样本队列，在未校正混杂因素时血脂存在差异，一旦校正年龄、性别之后，这些差异在统计学上不显著。

与上述一致，最近一项研究表明，与年轻受试者相比，TSH对老年人LDL-C和TC水平的影响更强。因此，这可能提示研究之间的不一致可能是混杂因素控制不佳的结果。

四、亚临床甲状腺功能减退症、心血管疾病与死亡率

亚临床甲减提升心血管风险存在双重路径：间接通过血脂异常促动脉粥样硬化；同时存在直接对血管、心肌的损伤效应。

1. 血管粥样硬化相关改变：多项荟萃分析提示亚临床甲减人群颈动脉内膜?中层厚度 C?IMT 增加，C?IMT已越来越多地用于评估动脉粥样硬化的变化，高于阈值的值表明进展为动脉粥样硬化的风险高；部分回顾性研究提示 SCH可能与冠状动脉钙化（CAC）发生率增加相关，且发生冠状动脉疾病的可能性显著更大。

2. 血压异常：TSH 升高与收缩压、舒张压升高存在相关性，尤其在 65 岁以下女性中更明显，但同样有部分人群研究未能重复该关联，证据并不完全统一。

3. 心力衰竭风险上升：现有研究提示，当 TSH≥10 mU/L 时，亚临床甲减人群发生心力衰竭的风险显著增高，SCH 还可以出现动脉僵硬度升高、左室舒张功能受损等亚临床心脏改变。

4. 心脏死亡：荟萃分析显示，TSH＞10 mU/L时，心血管事件和死亡风险升高。

五、左甲状腺素治疗的效果

继发性高脂血症可由亚临床甲状腺功能减退症（SCH）引起，是一种动脉粥样硬化危险因素，可通过优化左甲状腺素（L-T4）治疗加以预防。对于左甲状腺素治疗对SCH患者血脂谱的有益作用，目前尚无共识。然而，由于血脂随TSH水平升高而成比例增加，当TSH水平超过10 mIU/mL时，倾向于使用L-T4替代治疗。多项荟萃分析结果显示，对于亚临床甲减患者，左甲状腺素治疗可带来总胆固醇、LDL?C 的轻度下降，而HDL-C和甘油三酯水平未受到显著影响。即使是 TSH＜10 mIU/mL 的轻度 SCH，部分研究也能看到 TC、LDL?C 改善，治疗获益大多出现在用药前 6 个月内。

长期左甲状腺素治疗可观察到颈动脉内膜?中层厚度 C?IMT 的改善，侧面提示对动脉粥样硬化亚临床病变的潜在获益。

左甲状腺素治疗有助于使血脂水平正常化，但其减少心血管事件的效果仍存在争议。需要更多研究来证实L-T4治疗对SCH患者C?IMT的有益效果，并提出最佳剂量和治疗持续时间。虽然一些研究表明左甲状腺素即使在轻度SCH病例中也可能降低血脂水平，但证据尚无定论。因此，医生之间对于治疗轻度SCH仍存在争议。当前指南并未普遍推荐治疗轻度SCH，尤其是在没有症状或显著心血管危险因素的情况下。存在对TSH水平高于8或10 mIU/mL的患者进行治疗的倾向。尽管科学学会的指南不推荐，但上述一些研究表明，SCH患者的治疗应尽早开始，因为即使TSH值低于8 mIU/mL，心血管风险也可能被触发。

六、研究局限、未来发展方向与整体研究结论

尽管有一些证据表明SCH患者存在血脂谱变化，但SCH患者尤其是较轻类型患者中高脂血症的不良结局仍需进一步研究。L-T4治疗应个体化，同时考虑患者的血脂谱和心血管风险。密切随访是必要的，以防止SCH进展为显性甲状腺功能减退症并避免其并发症。需要进一步研究来阐明治疗各种类型SCH的长期血脂和心血管结局，并制定更精确的指南来管理这一常见内分泌疾病。

Nicolaou, M.; Toumba, M. Lipid Profile Pitfalls in Subclinical Hypothyroidism Pathophysiology and Treatment. Lipidology 2024, 1, 105-116. https://doi.org/10.3390/lipidology1020008

期刊介绍

主编：Nicola Ferri, University of Padova, Italy

期刊致力于脂质研究。该刊连接化学、生物化学、生物技术、药理学、营养学、代谢学及临床科学等多个学科领域。我们的目标是为从基础脂质生物学到医学、营养学和生物技术应用研究的高质量成果提供一个交流平台。通过推动基础科学与实际应用相结合，我们致力于促进跨学科创新。