论文标题：EBV-associated lymphoproliferative disease post-CAR-T cell therapy

期刊：Frontiers of Medicine

作者：Shiyuan Zhang, Xiaoxi Zhou, Shangkun Zhang, Na Wang, Tongcun Zhang, Donghua Zhang, Qilin Ao, Yang Cao, Liang Huang

发表时间：12 Jan 2024

DOI：10.1007/s11684-023-1032-8

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导 读

华中科技大学同济医学院同济医院黄亮、曹阳、敖启林等在Frontiers of Medicine发表病例报告《CAR-T细胞治疗后EB病毒相关性淋巴增殖性疾病》（EBV-associated lymphoproliferative disease post-CAR-T cell therapy）。本研究报道了两例Epstein–Barr病毒（简称EB病毒）阳性侵袭性B细胞淋巴瘤患者在接受CAR-T细胞疗法联合自体造血干细胞移植后，远期出现EB病毒相关淋巴增殖性疾病（EBV-LPD）的病例，并通过免疫检查点抑制剂或B细胞清除治疗成功缓解了病情，提示EBV-LPD可能是CAR-T治疗后的长期不良事件。

Epstein–Barr病毒（简称EB病毒）相关淋巴增殖性疾病（EBV-LPD）是一组在免疫功能低下人群中常见的淋巴组织疾病，主要发生于实体器官移植或异基因造血干细胞移植后患者，临床表现从惰性的多克隆增殖到侵袭性淋巴瘤不等。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在难治复发B细胞恶性肿瘤中展现出显著疗效，但该治疗后EBV-LPD的发生及处理尚未见报道。

华中科技大学同济医学院同济医院黄亮、曹阳、敖启林等在Frontiers of Medicine上发表病例报告，报道了两例在接受CAR-T细胞疗法联合自体造血干细胞移植后发生EB病毒相关淋巴增殖性疾病的患者，为临床识别和处理此类远期并发症提供了重要参考。

第一例患者为一位33岁女性，被诊断为双打击EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，经历四线治疗失败后入组临床试验。患者在移植后5天接受CD19/CD22 CAR-T细胞输注，17个月时达到完全缓解并长期维持。然而在CAR-T治疗后44个月，正电子发射断层成像发现其鼻咽、颈部淋巴结、肌肉及脾脏出现多发性代谢增高灶，活检证实为多形性B细胞EB病毒相关淋巴增殖性疾病2级，伴单克隆浆细胞增生。检测发现其外周血中CAR转基因拷贝已无法检出，B细胞及免疫球蛋白G水平恢复正常，但血浆及外周血单核细胞中EB病毒-DNA载量显著升高。该患者随后接受帕博利珠单抗治疗四个月后，病灶显著缩小，EB病毒-DNA转阴，并在17个月后保持完全缓解状态（图1）。

图1 EB病毒相关淋巴增殖性疾病诊断前后血浆及外周血单个核细胞中EBV-DNA拷贝数变化

第二例患者为71岁男性，诊断为EB病毒阳性伯基特淋巴瘤，两线治疗失败后接受相同CAR-T联合移植方案，6个月时达到完全缓解。在CAR-T治疗后33个月，其左颈部淋巴结出现代谢增高灶，病理诊断为CD20阴性多形性B细胞EB病毒相关淋巴增殖性疾病2级，伴反应性T细胞浸润。尽管此时外周血中仍持续存在B细胞缺乏，但CAR转基因亦未检出。该患者接受信迪利单抗和他法塞坦单抗治疗后，EB病毒-DNA载量逐步降至检测限以下，4个月后再次达到完全缓解。

研究指出，EB病毒在免疫抑制个体中易诱发淋巴增殖性疾病，其发病机制涉及病毒免疫逃逸及宿主遗传背景。例如，第一例患者中检测到LYST与BCL10基因的胚系突变，二者分别参与溶酶体运输及核因子κB信号通路调控，这些突变可能导致免疫缺陷状态，进而增加患者先后发生EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤与EB病毒相关淋巴增殖性疾病的风险。CAR-T疗法靶向清除B细胞，虽能有效控制原发淋巴瘤，但也会导致B细胞缺失及免疫功能受损，尤其在与自体造血干细胞移植联用时，可能促使EB病毒相关淋巴增殖性疾病在远期发生。

在治疗方面，除传统的B细胞清除药物外，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1阻断剂可通过恢复T细胞免疫功能、促进EB病毒清除，成为该背景下合理的治疗选择。本报告中两例患者对帕博利珠单抗或联合治疗均表现出良好反应，支持了这一策略的有效性。此外，血浆EB病毒-DNA作为疾病监测与疗效评估的生物标志物，在本研究两个病例发病前均呈现上升趋势，提示在CAR-T治疗后定期监测EB病毒载量，有助于早期识别此类并发症，尤其对于曾有EB病毒阳性淋巴瘤病史的患者更具临床意义。

本研究拓展了对CAR-T治疗长期安全性的认识，为临床管理提供了新视角。未来需进一步探索EBV-LPD的发病机制，优化高危人群筛查策略及免疫调节治疗方案。

原文信息

标题

EBV-associated lymphoproliferative disease post-CAR-T cell therapy

作者

Shiyuan Zhang^1,2, Xiaoxi Zhou^1,2, Shangkun Zhang³, Na Wang^1,2, Tongcun Zhang3, Donghua Zhang^1,2, Qilin Ao⁴, Yang Cao^1,2, Liang Huang^1,2,5,6

机构

1. Department of Hematology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China

2. Immunotherapy Research Center for Hematologic Diseases of Hubei Province, Wuhan 430030, China

3. Institute of Biology and Medicine, College of Life and Health Sciences, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430081, China

4. Department of Pathology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China

5. State Key Laboratory of Experimental Hematology, National Clinical Research Center for Blood Diseases, Haihe Laboratory of Cell Ecosystem, Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China

6. Tianjin Institutes of Health Science, Tianjin 301600, China

通讯作者

Qilin Ao, Yang Cao, Liang Huang

引用这篇文章

Shiyuan Zhang, Xiaoxi Zhou, Shangkun Zhang, Na Wang, Tongcun Zhang, Donghua Zhang, Qilin Ao, Yang Cao, Liang Huang. EBV-associated lymphoproliferative disease post-CAR-T cell therapy. Front. Med., 2024, 18(2): 394-398

https://doi.org/10.1007/s11684-023-1032-8

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1032-8

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-023-1032-8

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

期刊简介

Frontiers of Medicine是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

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