碳-碳（C-C）键的构建是有机化学的核心。近年来，将光氧化还原催化与过渡金属催化相结合的金属光氧化还原催化，为C-C键的形成提供了强大工具。特别是，利用地球上储量丰富的镍作为手性催化剂，在不对称合成领域取得了显著进展（图1A）。然而，直接以来源广泛、结构多样的醇作为起始原料，通过C-C键断裂实现高对映选择性的交叉偶联，仍然是一个未得到充分发展的领域。传统方法多依赖贵金属催化剂或需多步预官能团化，限制了其应用。

近日，宁波东方理工大学朱宸研究团队首次将交流电（AC）引入配对光电催化系统（AC-PEC），成功实现了醇类化合物的高对映选择性C(sp³)–C(sp²)交叉偶联反应。该工作融合了电化学、配体-金属电荷转移（LMCT）光催化与不对称镍催化，为手性分子的绿色合成提供了新思路。2025年9月29日，相关论文以“Applying alternating current in paired photo-electrocatalysis for asymmetric cross-coupling of alcohols”为题，发表在Nature Synthesis期刊，第一作者为Wei Liu（刘玮）博士。

图1：反应的发展历程以及机理设计。图片来源：Nature Synthesis

此前，左智伟教授课题组发展了一种基于铈催化LMCT过程的策略，实现了醇的脱羟甲基化芳基化反应，展示了利用廉价、可持续金属催化剂进行有机合成的潜力（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 4896）。然而，在将该体系发展为不对称催化版本时，作者遇到了反应效率低和对映选择性控制不佳的问题（图1B）。作者转而采用直流光电催化（DC-PEC）。结果表明，PEC平台能更有效地促进铈催化循环和镍催化循环，反应在16小时内即可完成，效率远高于纯光催化体系（图1C）。然而，在直流电作用下，带电的过渡金属催化剂（如Ce、Ni配合物）会因静电作用吸附在电极表面的双电层中并不断积累。这种积累不仅阻碍催化效率，还可能导致金属沉积失活，影响体系稳定性。受雷爱文教授等课题组（Science 2024, 385, 216; Nat. Synth. 2023, 2, 172）在交流电应用于过渡金属催化交叉偶联方面的开创性工作启发，作者采用周期性反转电极极性的策略（即使用交流电）。当电流方向交替变化时，锚定过渡金属配合物的静电相互作用被破坏，促使它们从电极表面解吸并返回到本体溶液中（图1D）。这有效防止了金属配合物的长时间积累，降低了过渡金属分解的风险，从而增强了催化反应的长期性能。经过优化，使用频率为0.01 Hz、占空比为50%的交流电，可将目标产物的产率和ee值分别提高至50%和99%，经过对配体的筛选优化，最终将产率和ee值分别提高至86%和99%。

图2：部分底物范围。图片来源：Nature Synthesis

图3：部分底物范围。图片来源：Nature Synthesis

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察。α-氨基醇范围：多种N-苯甲酰基保护的直链和环状α-氨基醇都能顺利参与反应，以良好至优秀的产率和对映选择性得到芳基化产物（3-16）（图2）。（烯）芳基溴范围：芳基溴和烯基溴均可作为偶联配偶体。底物可兼容酯基、酮羰基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟硫烷基（SF₅）等多种官能团（17-22）。给电子基团（如甲氧基、苯并呋喃、苯并噻吩）以及敏感的烯烃（25, 43）、醛基（26）、氟原子（19）、硼酸酯（27）等都能很好地耐受（图3）。该光电催化平台还可拓展至不对称三组分烷基-芳基化反应，进一步展示了其合成灵活性（图4）。

图4：三组分不对称偶联。图片来源：Nature Synthesis

为了进一步探究反应机理，作者进行了电极电位与电池电压监测（图5）：在反应过程中实时监测阴、阳极电位以及整个电池的电压。阴极电位稳定在约-1.5 V（足以还原Ni(II)到Ni(I)），阳极电位约0.25 V（足以氧化Ce(III)到Ce(IV)），证实电化学条件能满足两个催化循环的热力学要求。电压稳定性（AC vs DC）： 这是AC优势的直接体现。使用DC时，电池电压在约8小时后开始持续上升，表明电极表面有副反应（如钝化、催化剂分解）导致电阻增大。而使用0.01 Hz AC时，电压在整个反应期间保持稳定，证明了周期性极性反转有效防止了电极表面的有害积累，维持了系统的高效运行。使用1 Hz AC时电压虽稳定但反应效率低，说明频率过快不利于双电层重建和催化反应的发生。

图5：电极电位与电池电压监测。图片来源：Nature Synthesis

时间分辨EPR（图6）：在模型反应体系中，利用DMPO作为自旋捕获剂，探测光照下产生的自由基物种。成功检测到了DMPO-O^tBu加合物的特征信号。该信号持续存在，证明了在光照下，Ce(IV)-醇盐络合物通过LMCT过程均裂生成叔丁氧自由基的过程是持续不断发生的。这为LMCT途径提供了直接的光谱证据。

图6：时间分辨EPR。图片来源：Nature Synthesis

作者随后使用基于密度泛函数理论（DFT）的计算阐明了从Ce(III)醇盐配合物氧化至Ce(IV)后，经光激发LMCT过程发生β-断裂，生成关键烷基自由基的详细过程及能垒（图7）。在对LMCT循环的TDDFT计算中，通过优化S₂激发态的几何结构得到S₂E，结构显示Ce-O键和C1-C2键断裂，同时O=C1键形成双键特征。这清晰地表明，β-断裂是直接发生在激发态，而不是先回到基态再均裂（图7B）。同时计算模拟了镍催化循环，发现烷基自由基对Ni(I)中心的捕获和后续的氧化加成步骤共同决定了反应的对映选择性，其中生成R-构型产物的路径在能量上更有利。

图7：DFT计算。图片来源：Nature Synthesis

总结

研究组首次实现了通过不对称镍催化实现游离醇的对映选择性C(sp³)–C(sp²)交叉偶联。更重要的是，它开创性地将交流电引入配对光电催化（AC-PEC），用于不对称氧化还原中性交叉偶联。这种周期性调控电极极性的策略，不仅能维持过渡金属催化剂在溶液中的活性，还优化了电极界面，实现了连续的催化转化。该策略为平衡吸附动力学与催化效率提供了新思路，是增强电催化体系稳健性的关键一步。

该方法使用易得的原料和偶联配偶体，具有广泛的底物适用范围，适用于后期官能团化，并能高效、可放大地合成手性富集的α-（杂）芳基胺类化合物。实验机理研究与理论计算相结合，为理解反应机理和对映选择性起源提供了深刻见解。未来的工作将集中于将AC-PEC策略拓展至对映选择性C(sp³)–C(sp³)键的形成反应。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-025-00875-8