论文标题：Improving the prognosis of pancreatic cancer: insights from epidemiology, genomic alterations, and therapeutic challenges

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Zhichen Jiang, Xiaohao Zheng, Min Li, Mingyang Liu

发表时间：15 Dec 2023

DOI：10.1007/s11684-023-1050-6

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导 读

俄克拉荷马大学健康科学中心医学部李敏、中国医学科学院肿瘤医院刘明洋等在Frontiers of Medicine发表综述文章《改善胰腺癌预后：来自流行病学、基因组改变及治疗挑战的洞见》（Improving the prognosis of pancreatic cancer: insights from epidemiology, genomic alterations, and therapeutic challenges）。本文系统总结了胰腺癌的流行病学特征、病因学机制、基因组与表观遗传改变、癌前病变及化疗耐药等多方面研究进展，旨在为改善胰腺癌患者预后提供全面的科学依据。

胰腺癌是一种因早期诊断困难、进展侵袭性强而闻名的恶性肿瘤，其5年生存率仅约12%，预计到2040年将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。由于多数患者确诊时已处于晚期，且肿瘤对化疗和免疫治疗易产生耐药性，长期生存改善面临巨大挑战。近年来，多组学研究的开展深化了对胰腺肿瘤微环境和癌前病变的认识，但如何系统整合流行病学、基因组特征、治疗策略等多维度信息以改善预后，仍是当前研究的关键问题。

俄克拉荷马大学健康科学中心医学部李敏、中国医学科学院肿瘤医院刘明洋等综述了胰腺癌的流行病学特征、病因学、基因组与表观遗传改变、癌前病变机制、生物标志物开发及化疗耐药机制等核心内容。相关研究发表在Frontiers of Medicine。

从流行病学来看，2018年全球约有45.8万新增病例和43.2万死亡病例，其中90%以上为胰腺导管腺癌，男性发病率略高于女性。诊断时的临床分期是影响预后的关键因素，仅20%患者处于可手术的早期阶段，50%已转移，30%为局部进展期伴广泛血管侵犯，术后5年生存率约15%-25%。值得注意的是，胰腺癌发病率随年龄增长显著上升，且在高收入国家更为常见，可能与生活方式因素相关。

在病因学方面，胰腺癌的风险因素可分为短期和长期两类。短期因素包括恶病质、新发糖尿病和胰腺炎，其中新发糖尿病患者3年内患胰腺癌的风险显著高于无糖尿病者；长期因素涉及吸烟、肥胖、酗酒、糖尿病等，吸烟是最主要的生活方式风险因素。环境因素如病毒感染、职业暴露及口腔微生物异常可能增加风险，而具有特定过敏史的人群，患胰腺癌风险相对较低。遗传因素中，家族史不改变肿瘤的病理特征和体细胞突变谱，但携带CDKN2A、BRCA2等胚系突变的个体风险显著升高，其中BRCA2突变者风险为无突变者的3.5-5.8倍。

发病机制研究包括基因组和表观遗传改变。体细胞突变中，90%的胰腺导管腺癌存在KRAS激活突变，TP53突变率达50%-74%；约10%无KRAS突变的病例则与BRAF、FGFR1等替代驱动基因异常相关。染色体拷贝数变异和表观遗传修饰进一步推动了肿瘤进展。空间转录组和单细胞测序技术的应用，揭示了肿瘤微环境中巨噬细胞、成纤维细胞等的空间分布及相互作用，例如，M1型巨噬细胞富集于基质和癌组织区域，提示炎症微环境的存在；成纤维细胞亚群通过分泌细胞因子和外泌体促进肿瘤增殖和上皮间质转化（EMT）。

癌前病变的研究强调了腺泡-导管化生（ADM）的核心作用。腺泡-导管化生是腺泡细胞向导管上皮转化的过程，在反复炎症刺激下可能不可逆进展为胰腺上皮内瘤变（PanIN），最终发展为胰腺癌。其他癌前病变如导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）、黏液性囊性肿瘤（MCN）等具有不同的分子特征，例如，导管内乳头状黏液性肿瘤常见GNAS和RNF43突变，而黏液性囊性肿瘤缺乏GNAS突变但存在卵巢型间质，这些差异为病变进展风险评估提供了依据（图1）。

图1 胰腺癌癌前病变的特征及常见突变基因

生物标志物开发是早期诊断的关键。目前唯一获FDA批准的CA19-9敏感性和特异性有限，目前的研究多聚焦于循环肿瘤DNA、非编码RNA、蛋白质及肠道菌群等多维度标记物。例如，ctDNA联合CA19-9和血小板反应蛋白2（THBS2）的诊断曲线下面积（AUC）达0.94；尿液中LYVE1、REG1B、TFF1三种蛋白联合CA19-9的AUC可达0.992，显示出良好的应用潜力。

化疗耐药机制涉及肿瘤微环境（TME）和肿瘤细胞自身改变。TME中致密的细胞外基质导致组织间液压力升高，阻碍药物渗透，同时缺氧和酸性环境诱导肿瘤代谢重编程；成纤维细胞、巨噬细胞等通过分泌细胞因子、外泌体激活STAT3、PI3K/AKT等通路，促进耐药。肿瘤细胞自身的癌症干细胞（CSC）、EMT及表观遗传修饰也参与耐药，例如，抑制EMT可上调核苷转运体表达，增强吉西他滨（GEM）敏感性（图2）。

图2 胰腺癌化疗耐药性的形成机制

本综述系统整合了胰腺癌从流行病学到治疗耐药的多维度研究进展，为理解肿瘤发生发展机制、优化早期筛查策略及开发靶向治疗提供了重要理论支撑。尽管分子分型和生物标志物的临床应用仍需验证，但研究揭示的微环境交互作用、基因组异质性及耐药调控网络，为未来精准治疗和预后改善指明了方向。

原文信息

标题

Improving the prognosis of pancreatic cancer: insights from epidemiology, genomic alterations, and therapeutic challenges

作者

Zhichen Jiang^1,2, Xiaohao Zheng^3,4, Min Li⁵, Mingyang Liu¹

机构

1. State Key Laboratory of Molecular Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

2. Department of General Surgery, Division of Gastroenterology and Pancreas, Zhejiang Provincial People’s Hospital, Affiliated People’s Hospital, Hangzhou Medical College, Hangzhou 310014, China

3. Department of Pancreatic and Gastric Surgery, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

4. Department of General Surgery, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China

5. Department of Medicine, The University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK 73104, USA

通讯作者

Min Li, Mingyang Liu

引用这篇文章

Zhichen Jiang, Xiaohao Zheng, Min Li, Mingyang Liu. Improving the prognosis of pancreatic cancer: insights from epidemiology, genomic alterations, and therapeutic challenges. Front. Med., 2023, 17(6): 1135–1169

https://doi.org/10.1007/s11684-023-1050-6

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1050-6

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-023-1050-6

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

期刊简介

Frontiers of Medicine是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

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