论文标题：Targeting IRG1 in tumor-associated macrophages for cancer therapy

期刊：Protein & Cell

作者：Shuang Liu, Lin-Xing Wei, Qian Yu, Zhi-Wei Guo, Chang-You Zhan, Lei-Lei Chen, Yan Li, Dan Ye Author Notes

发表时间：18 February 2025

DOI：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf012

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近期，复旦大学生物医学研究院叶丹陈磊蕾课题组联合南京大学医学院模式动物研究所李颜课题组在Protein & Cell杂志上发表了题为" Targeting IRG1 in tumor-associated macrophages for cancer therapy "的研究论文。该研究开发了一种基于LNP的siRNA体内递送系统靶向TAM中IRG1基因，提供了一种新的癌症免疫治疗策略。体内实验显示，LNP-siIrg1治疗能够显著降低肿瘤相关巨噬细胞中IRG1和其产物衣康酸的水平且有效抑制MC38结肠癌和B16-F10黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤生长。

AI视频导读

IRG1（Immunoresponsive gene1,又名ACOD1）作为免疫代谢中的重要分子，近年来在免疫反应、炎症反应以及肿瘤免疫中的作用逐渐被揭示。研究表明，IRG1缺失的小鼠能够明显促进肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophages,TAMs）由M2向M1的重编程，完成肿瘤微环境从“冷”向“热”的转变，从而增强小鼠抗肿瘤免疫反应。然而，目前针对IRG1及其代谢产物衣康酸的治疗策略仍处于初期阶段，亟需开发有效的靶向策略。通过siRNA特异性降解目标mRNA，可以有效抑制目标基因的翻译过程，但其在体内的有效传递和稳定性等问题仍然亟待解决。脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle,LNP）由于其良好的递送效率和细胞内释放能力，已成为RNA干预疗法的潜在载体。

为了进一步验证LNP-siIRG1在人的免疫系统中的应用潜力，研究团队开发了免疫系统人源化（Human immune system, HIS）小鼠模型。这种模型通过将人类造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSCs）移植至免疫缺陷小鼠中，能够在体内重建包括人T细胞、B细胞和单核-巨噬细胞等在内的多种人类免疫亚群，已成为研究人类肿瘤微环境和免疫反应的重要工具。在移植人A375黑色素瘤的HIS小鼠中，LNP-siIRG1治疗显著增强肿瘤中人免疫细胞，特别是CD8+细胞毒性T细胞的浸润，且未对T细胞的功能或耗竭产生影响。在安全性评估方面，LNP-siIRG1在HIS小鼠体内的给药并未引起显著的毒性反应，治疗组小鼠的体重未发生明显变化，外周血中的人细胞因子和趋化因子水平未见异常，也未引起系统性炎症反应或组织损伤。这些结果表明，LNP-siIrg1在体内具有较高的安全性。

综上所述，本研究通过LNP介导的siRNA递送系统靶向IRG1基因，该策略有效改变了肿瘤免疫微环境，激活了机体抗肿瘤免疫反应，提供了一种新的癌症免疫治疗策略。本研究还通过HIS小鼠模型展示了LNP介导的siRNA递送系统在临床应用中的潜力。

图示：采用临床验证的脂质纳米颗粒（LNP）递送siRNA疗法，在免疫健全小鼠和人源化免疫系统小鼠模型中敲除肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的IRG1基因，以实现癌症治疗。

南京大学模式动物研究所博士研究生刘爽、复旦大学生物医学研究院博士研究生魏林星、南京大学模式动物研究所硕士研究生余倩和复旦大学基础医学院的博士研究生郭志伟为本文共同第一作者。复旦大学生物医学研究院的叶丹教授，陈磊蕾副研究员，以及南京大学医学院模式动物研究所的李颜教授为共同通讯作者。

叶丹 复旦大学 研究员

研究方向：肿瘤代谢，代谢中间物参与表观遗传调控分子机制

陈磊蕾 复旦大学 副研究员

研究方向：肿瘤代谢，代谢中间物参与表观遗传调控分子机制

李颜 南京大学医学院 教授

研究方向：新型免疫人源化小鼠模型；人体器官+免疫双人源化小鼠模型；肿瘤及自身免疫系统疾病的免疫治疗；人体免疫细胞发育及功能

期刊简介 About

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