论文标题：Setd2 overexpression rescues bivalent gene expression during SCNT-mediated ZGA

期刊：Protein & Cell

作者：Xiaolei Zhang, Ruimin Xu, Yuyan Zhao, Yijia Yang, Qi Shi, Hong Wang, Xiaoyu Liu, Shaorong Gao, Chong Li Author Notes

发表时间：13 February 2025

DOI： https://doi.org/10.1093/procel/pwaf010

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近来，同济大学生命科学与技术学院高绍荣、刘晓雨团队联合上海市第一妇婴保健院转化医学中心李翀团队于Protein & Cell发表了题为“Setd2 overexpression rescues bivalent gene expression during SCNT-mediated ZGA”的研究论文。该研究首次描绘了小鼠核移植胚胎发育过程中组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰的动态变化图谱，揭示了核移植胚胎中二价修饰（即同时被H3K4me3和H3K27me3修饰所标记）的异常及二价基因的表达失调。过表达H3K36me3修饰的甲基转移酶Setd2，成功修复了核移植胚胎合子基因激活阶段的二价修饰异常，挽救了二价基因的表达，最终显著提高了核移植效率。

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研究的主要发现包括：

1. 首次绘制了小鼠核移植胚胎早期发育过程中组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰的动态变化图谱。通过与同时期自然受精胚胎的H3K4me3和H3K27me3修饰图谱对比，发现H3K4me3修饰在全基因组的异常存在于2-细胞期及之前的发育时期，而H3K27me3修饰在全基因组的异常则存在于整个核移植早期胚胎发育过程中。

2. 与自然受精胚胎相比，核移植胚胎在合子基因激活期（zygotic genome activation，ZGA，发生在小鼠植入前胚胎2-细胞期），组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰在启动子区均出现了异常的过度富集。核移植胚胎2-细胞期被宽峰H3K4me3修饰（broad H3K4me3）标记的基因数量显著多于同时期自然受精胚胎，并且这些基因的表达水平明显高于同时期自然受精胚胎。通过在核移植胚胎中加入组蛋白H3K4me3修饰的小分子抑制剂WDR5-0103，显著提高了核移植胚胎的囊胚率和植入率，同时部分修复了因H3K4me3过度建立而引起的基因表达异常。

3. 在核移植胚胎发育的ZGA时期，二价修饰存在过度建立的现象，这一现象主要由H3K27me3修饰的异常建立所引起，且二价基因表达水平显著低于同时期自然受精胚胎，这些基因多与ZGA的正常进行相关。通过互斥性分析，作者发现在核移植胚胎2-细胞期组蛋白H3K36me3修饰分别与H3K4me3和H3K27me3修饰呈互斥分布，且H3K36me3修饰的水平明显低于同时期自然受精胚胎。

4. Setd2（一种组蛋白H3K36me3修饰的甲基转移酶）的过表达在不同程度上修复了H3K4me3、H3K27me3和H3K36me3修饰的异常，并且通过在ZGA相关的二价基因的基因体（gene body）区重建H3K36me3修饰，同时排除其启动子区的H3K27me3修饰，恢复其表达水平，最终显著提高了核移植的囊胚率。

图示：WDR5-0103的添加和Setd2过表达显著提高了核移植胚胎的囊胚率。

本研究证实，组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰在核移植胚胎合子基因激活时期均存在过度富集的情况， WDR5-0103的添加可以部分恢复核移植胚胎中过宽的H3K4me3修饰，最终提高核移植效率。Setd2的过表达可以通过在ZGA相关的二价基因的基因体（gene body）区重建H3K36me3修饰，同时排除其启动子区的H3K27me3修饰，恢复其表达水平，最终显著提高核移植的囊胚率。

高绍荣 同济大学 教授

研究方向：早期胚胎发育、体细胞重编程与干细胞的分子机制与转化研究

刘晓雨 同济大学 教授

研究方向：发育生物学，表现遗传学

李翀 同济大学 副研究员

研究方向：发育生物学、生殖生物学

期刊简介 About

英文学术月刊《Protein & Cell》致力于报道生命科学和生物医学领域的最新研究成果和前沿热点，维度跨越分子、细胞、模式生物、生物技术、基础与临床医学，研究对象涵盖微生物、植物、动物、人体，是一本国际化的综合性学术期刊。

自2010年创刊以来，《Protein & Cell》始终秉承主编团队的办刊理念，坚持全球开放获取（Global Open Access）出版，坚持及时公正地为全球学者尤其是青年学者的最新科研成果提供绿色通道（Green Channel for Rising Stars in Science）；同时，做到公平公正，在世界范围内积极推动生命科学发展，促进人类科技进步。