芳香环的邻位双官能化是构建药物分子及功能材料的关键策略，但传统钯-降冰片烯（Pd-NBE）催化体系对对位取代碘苯的选择性单烷基化长期存在局限，往往不可控地生成双烷基化产物。

清华大学焦雷课题组设计了一种甲基修饰的硫代环烯烃配体，通过精准调控钯催化循环中β-碳消除与C–H活化的竞争路径，首次实现了该类底物的高选择性单烷基化邻位双官能化。该方法还可拓展至选择性单芳基化反应，一步构建功能材料核心骨架三亚苯。

相关成果以“Complementary site-selectivity in ortho-alkylative vicinal difunctionalization reactions of iodoarenes enabled by palladium-olefin catalysis”为题于2025年11月6日发表在Nature Synthesis期刊。该工作主要由博士生栗瑜秀完成，并在本科生宗承浩、孟煜的协助下完成。焦雷副教授为论文的通讯作者。

钯-降冰片烯协同催化（Catellani反应）自1997年被发现以来，已成为卤代芳烃邻位双官能化的有效策略。该反应通过降冰片烯（NBE）介导形成关键芳基钯环中间体（ANP），实现卤代芳烃、亲电试剂与亲核试剂的三组分偶联，在一步反应中同时完成卤代芳环的邻位C-H键修饰与原位取代，为多取代芳环构筑提供了高效平台。近三十年来，随着新型亲电试剂、终止试剂及结构修饰降冰片烯（smNBE）的不断拓展，Catellani反应已发展成为药物合成与材料化学领域的通用工具。

然而，该体系长期受制于“邻位限制”（ortho constraint）这一核心瓶颈——当底物为邻位未取代的碘苯（如间位或对位取代碘苯）时，因两个邻位C-H键的存在，传统Pd/NBE体系会发生非选择性双官能化或形成其他副产物，难以获得选择性单取代产物。2018年，董广彬团队通过设计桥头修饰降冰片烯（如1-庚基-NBE），利用空间位阻抑制二次C-H活化，首次实现了间位和对位碘苯的单邻位氨基化/酰基化/芳基化（Nat. Chem. 2018, 10, 866）。但该策略仍存在一定局限：桥头修饰导致NBE反应活性降低，难以适用于邻位烷基化过程，限制了这一反应更为广泛的应用。

图1：Catellani反应的发展及“邻位限制”的挑战。

针对这一难题，清华大学焦雷课题组另辟蹊径，开创了新的催化模式（图1）。2022年，该团队设计出带有配位边臂的环烯烃配体（如含P/S配位中心的环戊烯），首次突破Catellani催化体系对降冰片烯类骨架的依赖，建立了钯-烯烃配体协同催化体系（Nat. Synth. 2022, 1, 180）。该体系利用配体中的环戊烯模块形成芳基环戊基钯环（ACP）关键中间体，不仅保留了传统Catellani反应的高效性，更兼具配体模块化合成与精准修饰的优势。基于此，团队于2023年通过配体中辅助基团的设计实现了间位取代碘苯的选择性单邻位烷基化（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4871），解决“邻位限制”中的一类难题；2024年进一步发展了保留C-I键的碘代芳烃邻位烷基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 7140）。这些工作展现了Pd-烯烃配体协同催化独特的合成价值以及与经典Pd-NBE体系的互补特性。

图2：配体设计思路。

然而，对位取代碘苯的单邻位烷基化问题仍悬而未决——其对称的分子结构导致双烷基化副反应难以抑制，成为“邻位限制”中更具挑战性的一个难题。在最新的研究中，焦雷课题组基于前期配体设计的积累，通过对反应机制的分析，提出了关键解决方案（图2）：在硫-环烯烃配体的烯烃上引入甲基控制基团。这一精巧设计通过空间位阻效应，精准调控了催化循环中两步核心步骤的动力学竞争：一方面促进β-碳消除路径（促进生成单烷基化产物），另一方面抑制二次C-H活化（避免双烷基化副产物）。

图3：机理研究验证配体构效关系。

通过系统的实验验证与机理研究，课题组深入揭示了甲基修饰配体在催化循环中的作用机制（图3）。动力学与单晶结构分析表明，配体上引入的甲基基团通过立体阻碍调控钯中心的空间环境，促进β-碳消除过程，抑制过度C–H活化及不必要的还原消除副反应，从而实现了对邻位烷基化反应程度的控制。反应体系中多个关键中间体被成功分离、表征与结构解析，进一步验证了团队提出的选择性调控机理模型。在催化体系中使用甲基修饰的硫-烯烃配体，可以使对位取代碘代芳烃参与的Catellani反应单/双烷基化选择性从传统体系的8:1。

图4：底物普适性。

在底物普适性方面，该体系展现出优异的适用性。研究发现该体系可以高效合成1,2,4三取代芳烃，并且对于无论是烷基化试剂、芳基底物类型还是终止方式都具有较为普适的兼容性。此外，该体系在芳基化终止反应中同样表现优异。通过引入芳基碘化物作为终止试剂，可高效合成三联苯及其衍生物，为多取代芳烃骨架的快速构筑提供了新方法（图4）。

这项研究实现了Pd–烯烃配体协同催化体系在芳烃双官能化反应上的进一步拓展，凸显了这一独特催化体系的精细调控能力与合成价值。团队通过连续的系统化研究，逐步建立起基于配体分子设计的反应调控策略，所发展的Pd–烯烃配体催化体系体现出独特的反应性，与经典的Pd-NBE和Pd-smNBE催化体系形成了良好的互补。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-025-00920-6