人体一个细胞里的DNA大约有30亿对碱基对，60亿个磷酸根。这些磷酸根对于任何生命都至关重要，但是自然界从来没有把带负电的DNA磷酸根用于催化。鉴于此，新加坡国立大学化学系的朱如意教授团队提出了利用DNA磷酸根基团与阳离子试剂产生离子相互作用，实现多种α-羰基不对称官能团化反应。相关成果“DNA phosphates are effective catalysts for asymmetric ion-pairing catalysis in water” 发表在2025年10月31日的Nature Catalysis期刊上。

论文通讯作者是郑洋、章兴龙、朱如意；第一作者是李朝阳、郑洋。

DNA磷酸根基团与带正电氨基酸残基之间的离子相互作用在水性环境中普遍存在，且对所有生物系统至关重要。根据库仑定律，这类相互作用极易被极性溶剂破坏，这也解释了为何在手性磷酸介导的不对称有机催化中，主要采用非极性或弱极性有机溶剂。这一有趣差异促使研究人员探索利用水作为溶剂、以天然手性且丰富的DNA磷酸根基团进行不对称催化的可能性。在此，研究人员通过实验与计算共同证明，DNA磷酸根基团通过与阳离子试剂形成离子对相互作用，在速率加速与立体诱导中发挥关键作用，展现出一种阳离子依赖、动态且适应性的DNA催化特性，这在高度专一的酶体系中极为罕见。

图1：DNA的磷酸基团作为不对称催化中离子相互作用来源的研究。

在这项工作中，朱如意教授团队在之前工作的基础上（JACS, 2024, 146, 16531）, 利用DNA骨架上的磷酸根基团与多种阳离子试剂（Selectfluor, 亚胺正离子及碳正离子）之间的静电相互作用，高效实现羰基α位不对称氟化（源于Selectfluor）、Mannich（源于亚胺正离子）及光诱导的交叉脱氢偶联（CDC，源于碳正离子）反应。研究人员发现：(1) 当使用Selectfluor 作为阳离子试剂时，反应的缓冲液对反应的活性和对映选择性影响很大。当使用MES、MOPS这类基于叔铵离子的缓冲液时，反应会被抑制，主要原因可能是叔铵离子与Selectfluor 离子结构类似，且在反应中大量存在，同Selectfluor 与DNA磷酸根基团的离子相互作用产生直接的竞争关系。(2) 当使用亚胺正离子作为阳离子试剂时，反应的pH则会对反应造成较大的影响。当反应pH为酸性时可取得很好的转化，这可能是由于在酸性条件下，亚胺能够更好地形成亚胺正离子，随后与DNA磷酸根基团产生离子相互作用，促进反应的转化。此外，研究人员通过对不同邻位碱基对的考察，筛选了16种碱基对组合，快速实现反应最优条件的确定。

图2：反应条件的筛选。

在确定了该反应的最优条件之后，研究人员对底物普适性进行了考察。实验结果显示：该催化体系具有良好的底物适用范围，对于含不同官能团的原料，不同类型的阳离子试剂，均能以优秀的产率和对映选择性，实现α-羰基不对称氟化、Mannich及光诱导的CDC反应。

图3：底物拓展。

图4：底物拓展（继续）。

为了进一步验证反应机理，研究人员进行了DNA硫代磷酸根（PS）基团替换（PS“扫描”实验）以及中性甲基膦酸酯（MP实验），结果显示，反应位点附近的某些磷酸根被PS或者MP替换后会较大程度地抑制反应的活性和对映选择性，而其他剩余的大部分磷酸根被替换之后则对反应没有影响。该实验不仅表明DNA磷酸根基团与阳离子试剂间离子相互作用的重要性，同时可以找出重要的磷酸根基团。值得指出的是不同的阳离子会与不同位置的磷酸根相互作用，说明了DNA催化剂的动态可变性。基于此，研究人员还做了理论计算研究，复现了离子相互作用的影响及立体选择性的作用机制。

图5：PS及MP“扫描”实验。

图6：理论计算。

研究人员成功利用DNA磷酸根基团作为高效催化剂，通过离子对相互作用实现了高对映选择性的氟化、Mannich反应及光诱导CDC反应，这些反应在极性溶剂尤其是水介质中极具挑战性。通过实验与计算相结合的策略，研究人员阐明了立体选择性的作用机制，并识别出关键磷酸位点，揭示了DNA催化剂高度动态与适应性的本质，这一特性在传统高特异性酶体系中极为罕见。此外，DNA序列多样性的简便快速构建，是加速开发各类不对称转化的关键，使DNA催化在手性催化剂库构建方面区别于其他催化模式。最后，DNA序列多样性的便捷生成对于及时实现多种不对称转化的快速开发至关重要，这也是DNA催化在加速优化过程中的独特优势。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41929-025-01437-z