论文标题：Gene Therapy for Non-Hereditary Retinal Disease: Age-Related Macular Degeneration, Diabetic Retinopathy, and Beyond

论文链接：https://www.mdpi.com/2073-4425/15/6/720

期刊名：Genes

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/genes

基因治疗在非遗传性视网膜疾病中的应用（gene therapy for non-hereditary retinal disease）是当前眼科领域最具突破前景的治疗策略之一，主要针对年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变（DR）等常见致盲性眼病。该类疾病目前依赖反复行抗VEGF药物眼内注射，但仍存在治疗负担重、患者依从性低等问题。2024年，美国学者Lucas W. Rowe与Thomas A. Ciulla在《Genes》发表综述，系统性地梳理和评估基因治疗技术在非遗传性视网膜疾病，特别是年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变（DR）/糖尿病黄斑水肿（DME）领域的当前应用、临床研究进展、面临的挑战以及未来发展方向。其核心目的是探讨如何通过一次性基因治疗，替代当前需要反复眼内注射的抗VEGF疗法，为患者提供一种长效、便捷的新治疗策略。

研究过程

研究过程主要围绕以下几个方面展开：

• 机制阐述：首先解释了基因治疗的作用原理，即使用腺相关病毒（AAV）作为载体，将可以编码治疗性蛋白（如抗VEGF分子）的转基因递送至眼内细胞（如视网膜色素上皮细胞），使其转变为持续分泌药物的“生物工厂”。

• 策略分类：分析了不同的治疗策略，主要包括：1)单一抗VEGF基因递送（如编码抗VEGF抗体片段）；2)多靶点基因治疗（如同时表达抗VEGF蛋白和抑制性RNAi）。

• 药物评述：详细综述了多个核心候选药物（如ABBV-RGX-314, Ixo-vec, 4D-150等）的载体设计、靶向疾病、给药途径和临床开发状态。

• 挑战与展望分析：评估了该领域在安全性、递送效率、长期疗效和生产成本方面面临的障碍，并展望了未来技术发展方向。

研究结果

• 临床进展：多项基因疗法（如RGX-314, 4D-150）的临床试验已显示出良好的耐受性和初步有效性。结果表明，单次治疗能够实现长期（长达数年）的眼内治疗性蛋白表达，显著减少，甚至可完全免除后续抗VEGF药物眼内注射。

• 有效性数据：许多接受基因治疗的患者在随访期间能够维持视力稳定和解剖学改善（视网膜积液减少），且大部分患者无需再接受额外注射。

• 安全性数据：总体安全性良好，但存在一些与治疗相关的不良事件，主要是眼内炎症（葡萄膜炎、眼内炎）和眼压升高，这些事件大多可通过药物控制。安全性是后续临床开发中需要持续密切监测的重点。

• 技术多样性：研究发现了多样化的技术方案，包括不同的AAV血清型（如AAV8, AAV2.7m8）、不同的给药途径（玻璃体内注射 vs. 视网膜下注射）以及不同的转基因设计（单靶点 vs. 多靶点）。

图 1. 眼部基因治疗给药途径：视网膜下注射（A）；玻璃体内注射（B）；脉络膜上腔注射（C）。

研究总结

文章主要探讨了基因治疗在非遗传性视网膜疾病中的应用，特别是年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变及其并发的糖尿病黄斑水肿这些目前主要依赖频繁眼内注射抗VEGF药物的疾病。作者认为，基因治疗有望提供一种长效、安全的治疗选择，减少治疗负担。

Genes期刊介绍

主编：Selvarangan Ponnazhagan, The University of Alabama at Birmingham, USA

期刊主题涵盖了与DNA、RNA、染色体、基因、遗传学和多组学相关的所有内容。下设18个专题，从人类、动物、植物、微生物、分子遗传、种群进化和高新技术等多个角度全方位审视遗传学和基因组学的前沿研究。