论文标题：Epitranscriptomic Regulation of Hepatitis B Virus by RNA 5-Methylcytosine: Functions, Mechanisms, and Therapeutic Potential

原文文章链接: https://www.mdpi.com/1999-4915/17/9/1159

期刊名：Viruses

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/viruses

研究背景

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大的公共卫生威胁，严重影响数亿人口健康，不仅可导致急、慢性肝炎，更是肝硬化与肝细胞癌（HCC）的主要病因。现有抗病毒药物难以彻底清除病毒共价闭合环状DNA（cccDNA），功能性治愈仍然面临巨大挑战。近年来，RNA表观修饰，尤其是5-甲基胞嘧啶（m5C），被发现在HBV复制和宿主免疫调控中扮演关键角色，逐渐成为极具潜力的治疗新靶点。这一修饰正在重新定义我们对病毒潜伏感染和致癌机制的理解。近日发表于《Viruses》的综述系统总结了m5C在HBV生命周期中的重要作用、与其他修饰（如m6A）的互作、在不同病毒中的特异性分布，以及其与HBV相关肝癌发展的潜在联系，为开发靶向m5C的新型治疗策略提供了重要见解。

综述内容

m⁵C修饰广泛存在于多种RNA，包括信使RNA（mRNA）、转运RNA（tRNA）、核糖体RNA（rRNA）和其他非编码RNA（ncRNA）。在真核细胞中，m5C修饰位点主要富集于非翻译区（UTRs）、编码序列（CDS）以及剪接位点附近。作为RNA转录后修饰的重要形式，m5C广泛影响基因表达和生物过程的多个层面。

在HBV中，m⁵C修饰在维持前基因组RNA（pgRNA）稳定性、促进逆转录和逃避先天免疫识别方面发挥关键作用。研究表明，NSUN2介导的m5C修饰不仅增强了pgRNA的稳定性，还促进了病毒核心蛋白（HBc）对其的特异性识别，从而促进了高效的核衣壳组装。具体而言，这一修饰主要通过以下三种机制发挥作用：（1）重塑5′ε茎环的结构，增强pgRNA与HBc的相互作用；（2）维持最佳的RNA构象以促进聚合酶结合，提高逆转录效率；（3）通过双重机制介导免疫逃逸——损害RIG-I对病毒RNA的识别，同时抑制HBc诱导的炎症反应。由此可见，NSUN2介导的m⁵C修饰调控HBV复制的多个阶段，同时帮助病毒对抗宿主的抗病毒防御。

m⁵C修饰在HBV相关的肝细胞癌中也发挥了重要的作用。研究表明，HBV感染通过多种机制诱导HCC，包括cccDNA的持续存在、HBV DNA整合到宿主基因组、病毒基因组突变以及病毒蛋白（尤其是HBx）的异常表达。未来研究需要进一步探索m⁵C修饰与HBV诱导的肝癌之间的潜在联系及作用机制，并开发针对m⁵C修饰的特异性治疗策略，以期为慢性乙型肝炎和HBV相关肝癌的治疗提供新的思路。

作者介绍

中国科学院武汉病毒研究所郝好杰副研究员、湖北江夏实验室张芳副研究员为本文通讯作者。湖北中医药大学药学院博士周绪柳为本文第一作者。本研究得到湖北省自然科学基金、湖北江夏实验室生物安全重点研发计划、国家重点研发计划及中国科学院战略性先导专项的支持。