自噬是真核细胞中一种重要的分解代谢过程，主要作用是清除冗余或异常的细胞成分，同时回收细胞内的营养物质，以维持细胞稳态，使其适应环境变化。自噬功能异常与癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病等多种疾病的发生和发展密切相关。因此，精确调控自噬有望成为针对这些疾病的一种治疗策略，发现具有新颖机制的小分子自噬抑制剂更是具有重要价值。

吲哚萜是一大类具有吲哚和萜类杂合结构的天然产物。其中，Hapalindole家族天然产物是一类从蓝藻中发现的吲哚萜，李昂课题组前期成功合成了该家族多个成员和系列类似物。然而，该类天然产物的生物学功能和作用机制仍知之甚少。

在此基础上，何薇薇课题组与李昂课题组开展了深度的合作。研究结果显示，Hapalindole家族的代表性成员hapalindole Q在肝细胞癌Hep G2细胞中显著上调自噬标志蛋白LC3B。

系列实验表明，hapalindole Q对自噬后期过程具有抑制效应，且作用机制不同于常见的自噬后期抑制剂，可通过降解YAP1影响自噬体与溶酶体融合。同时，hapalindole Q能够干扰融合过程关键蛋白Rab7在细胞内的正常分布。

研究团队进一步证实了hapalindole Q能够直接结合YAP1，且天然对映体的结合力强于非天然对映体。初步的构效关系研究表明，hapalindole的基本骨架对结合至关重要，而异硫氰酸酯基团则非必需。（来源：中国科学报 江庆龄）

天然产物hapalindole Q的作用机制示意图。图片由研究团队提供

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相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2400809121