论文标题：Immunosuppressive tumor microenvironment contributes to tumor progression in diffuse large B-cell lymphoma upon anti-CD19 chimeric antigen receptor T therapy

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Zixun Yan, Li Li, Di Fu, Wen Wu, Niu Qiao, Yaohui Huang, Lu Jiang, Depei Wu, Yu Hu, Huilai Zhang, Pengpeng Xu, Shu Cheng, Li Wang, Sahin Lacin, Muharrem Muftuoglu, Weili Zhao

发表时间：15 Aug 2023

DOI：10.1007/s11684-022-0972-8

微信链接：点击此处阅读微信文章

导 读 抗CD19 CAR-T细胞治疗在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗方面取得了显著疗效，但仍有一部分患者会出现治疗失败。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅等在Frontiers of Medicine发表研究论文《在抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗中，免疫抑制性肿瘤微环境加剧了弥漫性大B细胞淋巴瘤进展》（Immunosuppressive tumor microenvironment contributes to tumor progression in diffuse large B-cell lymphoma upon anti-CD19 chimeric antigen receptor T therapy），研究深入分析了弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在接受抗CD19 CAR-T细胞治疗前后肿瘤微环境的变化，揭示了免疫抑制性肿瘤微环境在CAR-T细胞治疗失败中的重要作用。

近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗在血液肿瘤，尤其是复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗方面取得了突破性进展，为许多患者带来了新希望。然而，仍有部分患者对CAR-T细胞治疗无反应或出现疾病进展，其背后的机制尚不明确。肿瘤微环境，作为影响CAR-T细胞功能的重要因素，越来越受到研究人员的关注。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅等通过开展一项多中心I/II期临床试验，评估了抗CD19 CAR-T细胞治疗（FKC876）在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性，揭示了免疫抑制性肿瘤微环境在弥漫性大B细胞淋巴瘤 CAR-T细胞治疗失败中的重要作用。

本研究纳入了24名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，并进行CD28z CAR-T细胞治疗（图1、2）。研究人员通过单细胞RNA测序分析了长期完全缓解和早期进展患者的肿瘤样本，并与治疗前后的样本进行比较。此外，研究人员还进行了体外实验，评估M2亚型巨噬细胞对CAR-T细胞功能的影响。

图1 CD28z CAR-T细胞治疗的临床注册和疗效

图2 接受CAR-T细胞治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者肿瘤微环境的组成部分

研究发现，M2型巨噬细胞在CAR-T细胞的抗肿瘤功能中具有重要作用，导致CAR-T细胞治疗失败和弥漫性大B细胞淋巴瘤病情进展（图3）。免疫抑制性肿瘤微环境在CAR-T细胞治疗前就已存在，并在细胞扩增和疾病进展过程中持续存在，CAR-T细胞无法改变这种微环境（图4）。M2亚型巨噬细胞和功能障碍T细胞的异常代谢特征也加剧了免疫抑制性肿瘤微环境（图5）。研究还发现，肿瘤细胞在CAR-T细胞治疗后会表现出低增殖状态，并最终被功能活跃的T细胞消除。而在进展患者中，肿瘤细胞表现出高增殖状态，T细胞功能被抑制。

图3 M2亚型巨噬细胞对体外CAR-T细胞分化和细胞毒性活性的影响

图4 CAR-T细胞治疗期间巨噬细胞的转录组特征

图5 CAR-T细胞治疗期间T细胞的转录组特征

这项研究的结果为CAR-T细胞治疗的设计提供了新的思路。靶向肿瘤微环境和重新编程免疫细胞代谢可能成为预防弥漫性大B细胞淋巴瘤复发和改善CAR-T细胞治疗疗效的有效策略。此外，结合CAR-T细胞治疗与其他免疫治疗，如免疫检查点抑制剂，也可能提高治疗效果。总而言之，这项研究深入揭示了免疫抑制性肿瘤微环境在弥漫性大B细胞淋巴瘤 CAR-T细胞治疗中的作用，为未来CAR-T细胞治疗的设计和优化提供了重要的理论基础和临床指导。相信随着对肿瘤微环境的进一步研究，CAR-T细胞治疗将会更加完善，为更多患者带来治愈的希望

期刊介绍 Frontiers of Medicine专注于发表临床医学和基础医学领域的最新研究成果，旨在通过全球医疗专业人员之间的交流促进健康和医疗保健的发展。该刊采用严格的同行评审和编辑流程，确保发表的文章的科学准确性、新颖性和重要性。

原文信息

标题

Immunosuppressive tumor microenvironment contributes to tumor progression in diffuse large B-cell lymphoma upon anti-CD19 chimeric antigen receptor T therapy

作者

Zixun Yan, Li Li, Di Fu, Wen Wu, Niu Qiao, Yaohui Huang, Lu Jiang, Depei Wu, Yu Hu, Huilai Zhang, Pengpeng Xu, Shu Cheng, Li Wang, Sahin Lacin, Muharrem Muftuoglu, Weili Zhao

机构

1. Shanghai Institute of Hematology, State Key Laboratory of Medical Genomics, National Research Center for Translational Medicine at Shanghai, Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

2. Institute of Hematology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215000, China

3. Institute of Hematology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430000, China

4. Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital, Tianjin 300070, China

5. University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA

6. Pôle de Recherches Sino-Français en Science du Vivant et Génomique, Laboratory of Molecular Pathology, Shanghai 200025, China

通讯作者 Weili Zhao

引用这篇文章

Zixun Yan, Li Li, Di Fu, Wen Wu, Niu Qiao, Yaohui Huang, Lu Jiang, Depei Wu, Yu Hu, Huilai Zhang, Pengpeng Xu, Shu Cheng, Li Wang, Sahin Lacin, Muharrem Muftuoglu, Weili Zhao. Immunosuppressive tumor microenvironment contributes to tumor progression in diffuse large B-cell lymphoma upon anti-CD19 chimeric antigen receptor T therapy. Front. Med. 2023;17(4):675–684 https://doi.org/10.1007/s11684-022-0972-8

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-022-0972-8

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-022-0972-8

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

《前沿》系列英文学术期刊

由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，于2006年正式创刊，以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、生命科学、工程技术和人文社会科学四个主题，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，其中12种被SCI收录，其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式，保证文章以最快速度发表。

中国学术前沿期刊网

http://journal.hep.com.cn