胆管癌是临床上一种比较难治的恶性肿瘤，通常发现时即为晚期。而即便经过治疗后，患者的预后效果也不佳，比如晚期肝门部梗阻型胆管癌患者生存期仅为3~6个月。

相关数据显示，在美国，胆管癌每年新发病例约1万人，亚洲人群胆管癌发病率约为十万分之三，其中，中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一，发病率逐年上升。

诸多临床医生认为，胆管癌的恶性程度虽比胰腺癌略低，但因其解剖位置特殊，位于胆汁引流和肝功能正常运转的关键位置，且瘤体“外壳”坚硬，胆管癌尤其是肝门部胆管癌患者对放化疗基本不敏感，一旦失去手术机会，即面临“无药可医”的局面。

不过，近日《自然—生物医学工程》刊发了中国医学科学院基础医学研究所黄波团队联合南开大学附属天津南开医院王西墨团队的一项研究成果，为胆管癌的治疗打开了“一扇门”。该研究不仅展示了载药囊泡治疗技术对胆管癌病人治疗的有效性和安全性，并且还详细地阐明了其治疗的机理。

载药囊泡技术的新突破

细胞囊泡于上世纪中叶被发现，并一直被认为是细胞产生的废弃物，未得到深入的研究。

十几年前，黄波团队就对细胞囊泡在肿瘤和免疫方面进行了开创性研究，他们将化疗药物包裹于其中以研究对肿瘤治疗效果，最后证明了载药囊泡作为一种治疗手段，能够高效杀伤肿瘤细胞，并将研究成果发表在《自然通讯》上。

随后，该团队相继在《细胞研究》《生物材料》上发表研究成果，进一步证实载药囊泡优先杀伤耐药的肿瘤种子细胞。

“在上述研究的基础上，我们于2011年即展开载药囊泡的临床试验，用于治疗癌性胸水和癌性腹水，结果均显示该技术安全有效，特别是对癌性胸水，效果理想。”该论文通讯作者之一黄波在接受《中国科学报》采访时说。

基于以上临床试验，黄波团队提出采用载药囊泡治疗梗阻性胆管癌的构想，并于2014年起与天津市南开医院合作，开展载药囊泡治疗胆管癌的临床试验。

“因晚期肝门部胆管癌患者生存质量极差，对这类患者采用超声引导下的经皮肝穿胆道引流（PTCD）方式，将包裹甲氨蝶呤的载药囊泡经引流管注入到胆管癌梗阻部位上方的胆管腔内，通过封闭引流管，使载药囊泡充分杀伤胆管癌细胞，从而有望产生治疗效果。”黄波说。

临床研究结果显示，约30%的患者影像学显示胆道梗阻发生变化，约有50%患者首次疗程黄疸症状减轻、肝功能好转，排便颜色可由陶土色转为黄色，大部分患者饮食状况、生活质量均能够改善。在安全性方面，患者血常规、肝肾功能均无明显变化，无腹痛、恶心、呕吐等其他不适症状，安全性表现良好。

黄波（右二）与团队人员讨论实验问题。

实为一种免疫疗法

“尽管胆管癌细胞几乎对所有的化疗药物以及放疗均不敏感，但在上述临床试验中，所含化疗药物仅为临床常规用药剂量的几百分之一的载药囊泡，便能达到上述的临床治疗效果。”黄波说。

但这，背后的机理是什么呢？

为此，黄波团队研究发现，载药囊泡能够使胆管癌细胞像吹气球一样，不断胀大直至细胞爆裂，此为一种炎症性细胞死亡形式，称为细胞焦亡，其导致细胞内容物全部释放进而引发强烈的炎症反应。

“胆管癌细胞高表达一种细胞打孔蛋白GSDME的前体，载药囊泡能够将GSDME从前体状态转化为具有活性形式的打孔蛋白分子，进而在胆管癌细胞表面打孔，引发细胞焦亡。”该论文通讯作者之一、中国医学科学院基础医学研究所副研究员刘玉英告诉《中国科学报》。

不过，胆管癌瘤组织坚硬致密，胆管癌细胞四周均有一层致密的网状结构成分（医学上称之为细胞外基质）包裹着细胞。即便载药囊泡能够高效杀伤胆管癌细胞，但囊泡又如何能够克服网状结构的阻碍，从而接触到癌细胞，进而杀伤它们？

令人意想不到的是，其背后的机理却是免疫。

黄波告诉记者，载药囊泡其实是一种免疫疗法，但与当前的PD-1抗体、CAR-T细胞（均是利用T细胞去杀肿瘤细胞）免疫疗法不同，载药囊泡利用中性粒细胞达到抗肿瘤免疫治疗的效果。

众所周知，人体内数量最庞大的免疫细胞就是中性粒细胞，其在我们的血液中循环流动，其寿命仅为7~9个小时。正常机体每天死亡的中性粒细胞在10亿数量级以上，但一旦有病原体入侵，成千上万的中性粒细胞聚集到感染部位，将病原体清除，同时又不可避免地对周围的细胞外基质成分进行破坏。

该团队研究发现，载药囊泡到达胆管癌瘤体上方的胆管腔时，大量的中性粒细胞被募集过来，进而对胆管癌细胞周围的基质进行破坏，裸露出一个一个的癌细胞，使得它们能够被载药囊泡接触，进而被杀灭即所发现的焦亡。胆管癌细胞的焦亡，则进一步刺激中性粒细胞，使得后者也对癌细胞进行攻击，此即为免疫细胞杀伤肿瘤细胞。

MTX-MPs治疗梗阻性肝外胆管癌。MTX-MPs通过UDPG/C5，趋化中性粒细胞，后者破坏胆管癌基质屏障，MTX-MPs进入肿瘤细胞，诱导其焦亡，进一步激活巨噬细胞分泌趋化因子，加强对中性粒细胞的趋化；同时，中性粒细胞释放自由基杀灭肿瘤细胞。

那么，载药囊泡又是如何招募中性粒细胞？黄波团队证实了两条途径：首先载药囊泡包含UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖），其次载药囊泡含有补体C5（一种血清蛋白质），两种均能够直接趋化中性粒细胞。另外，胆管癌细胞焦亡时，所释放的致炎因子，亦能有效吸引中性粒细胞。这样，通过多种途径所招募的中性粒细胞实施对胆管癌细胞的二次杀伤。

“正是由于载药囊泡独特的作用机制，既有化疗药物的部分作用，又有生物载体的特性，更是动员机体免疫大军中性粒细胞，并巧妙利用胆管癌部位极为狭小的空间，最终对梗阻性胆管癌产生出不同寻常的疗效。”刘玉英说。

期待能够造福患者

“载药囊泡治疗胆管癌技术已展现良好的安全性和有效性，这项原创的新技术，让胆管癌胆道腔内治疗实现了‘0’到‘1’的突破，随着后续样本量的扩大和方案的逐步优化升级，未来有望成为胆管癌治疗的方案，改变当前胆管癌缺乏有效治疗手段的临床格局，从而在胆管癌治疗领域取得突破。”该论文主要研究者之一王西墨做出了上述评价。

王西墨（左一）与团队人员讨论临床问题。

并且，载药囊泡肿瘤治疗技术作为一项自主创新的技术，此前已在恶性胸腔积液、恶性腹水、梗阻性食道癌等领域逐步开展临床研究，其对恶性积液的治疗机理，同样涉及中性粒细胞。

据黄波介绍，载药囊泡经引流管注射进入癌性胸腹水后，能够快速、有效清除积液中的癌性细胞，但癌性胸腹水又是如何快速消退的呢？其诀窍还是中性粒细胞。载药囊泡促使中性粒细胞释放一种DNA-组蛋白粘性复合体，该复合体能够如同贴膏药一样，粘附于受损的血管壁上，从而有效抑制液体从血管中漏出。并且，近日《癌症免疫学研究》将会刊发此项成果。

“载药囊泡技术能安全、高效杀肿瘤的机制已被阐明，其科学性、前沿性和创新性获得了国际学术界认可。”黄波希望该技术在今后能有更大突破，并能够早日服务于临床，造福患者。（来源：中国科学报 张思玮）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41551-020-0583-0

https://doi.org/10.1038/ncomms2282

https://doi.org/10.1038/cr.2016.53

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.02.025