作者:邵峰等 来源:《自然》 发布时间:2011-12-14 14:32:08
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病原菌效应蛋白阻断宿主炎症信号通路
 
今年9月北京生命科学研究所的邵峰研究组在Nature上发文,介绍了研究组在新型NOD样受体分子方面的研究成果,近期这一研究组又再次在Nature杂志上,发表了题为“Cysteine methylation disrupts ubiquitin-chain sensing in NF-κB activation”的文章,报道了病原细菌效应蛋白通过半胱氨酸甲基化修饰宿主NF-κB通路中的TAB2/3分子从而使其失去感受上游泛素链信号的活性,进而有效抑制细菌感染过程中NF-κB炎症反应信号通路的激活。
 
文章的通讯作者是邵峰博士,第一作者为博士研究生张丽,其他研究人员包括研究生徐浩和博士后崔霁欣,技术员陈静,胡丽燕和柳丽萍、研究生巩一南和周艳以及博士后陆秋鹤和葛建宁;蛋白质组中心的丁小军和陈涉也参与了部分研究工作。此项研究得到科技部973和北京市科委资助课题的资助,完全在北京生命科学研究所完成。
 
通过三型分泌系统分泌效应分子进入真核细胞内,进而阻断或调节宿主关键信号转导通路是许多病原菌普遍采用的致病机制。寻找效应分子在宿主细胞中的靶蛋白并阐明其作用于靶蛋白及相关信号通路的生物化学机理对了解病原菌致病机理和建立有效防治手段有着重要的意义。同时,这也可能促进我们对真核细胞本身信号转导机制的进一步理解。
 
许多病原细菌在感染过程中都能有效地抑制宿主细胞中起抗感染作用的NF-kB炎症反应信号通路的激活。邵峰实验室一直对病原菌如何拮抗宿主炎症信号通路的分子机制感兴趣。肠致病性大肠杆菌(Enteropathogenic E. coli)对NF-kB信号通路的抑制作用依赖于其三型分泌系统分泌的NleE 效应蛋白。
 
在这项研究中,邵峰研究组首先通过一系列的细胞生物学实验发现NleE能直接作用于宿主细胞中NF-kB信号通路中的关键信号转导分子TAB2/3。在正常的由细菌感染所诱导激活的NF-kB信号转导过程中,TAB2/3 的功能是通过感受来自上游 Toll样受体复合物产生的泛素链信号,从而激活TAK1-TAB1-TAB2/3复合物中TAK1分子的激酶活性并实现对下游信号通路的激活。TAB2/3感受泛素链信号的功能是通过其C端保守的锌指结构域(NZF domain)直接结合泛素链而实现的。
 
在进一步的生物化学实验分析中,邵峰研究组发现NleE 效应蛋白具有一种全新的甲基转移酶的活性,这种甲基转移酶能特异性地修饰TAB2/3锌指结构域中一个螯合锌离子的半胱氨酸。这种新颖的修饰作用导致NZF结构域中锌离子的离去和该结构域的构象变化。无论是在体外的重组实验还是肠致病性大肠杆菌感染的细胞中,被NleE效应蛋白甲基化修饰的TAB2/3都彻底丧失了结合泛素链的功能。NZF结构域是一类广泛存在的锌指结构域,存在于其它许多蛋白中。
 
在后续的实验中,邵峰实验室的研究人员发现,如将TAB3的NZF结构域替换为能够被NLeE甲基化的、来自酵母Vps36蛋白的NZF结构域,由这种嵌合蛋白介导的NF-kB信号转导仍然能够被NleE 所抑制。相反,当用其它不能被NleE 甲基化修饰的NZF结构域替换TAB3的NZF结构域时,这样的嵌合蛋白介导的NF-kB信号转导就不再受NleE所抑制。 这些实验有力地说明了NleE确实是通过甲基化修饰TBA2/3锌指结构域中的半胱氨酸而实现对宿主NF-kB信号通路的抑制作用的。
 
这项研究不仅揭示了一种新的病原菌效应蛋白阻断宿主炎症信号通路的机制,更为重要的是,这篇文章也首次报导了半胱氨酸甲基化作为一种新的翻译后修饰在调节信号转导中起关键作用。鉴于锌指结构域是一种最为广泛存在的结构域,同时正是由于锌离子的螯合作用才使得TAB2/3中的半胱氨酸能够被NleE所甲基化,这项研究发现也暗示真核细胞本身的蛋白也很有可能存在半胱氨酸甲基化这种翻译后修饰和调控机制。
 
另外,最近在NF-kB信号通路的研究中存在一个到底是线性泛素链还是Lys63连接的泛素链哪个更为重要的争论, 鉴于TAB2/3只感受Lys63连接的泛素链并且NleE对NF-kB通路中的其它泛素链结合蛋白没有修饰作用,这项工作从一个独特的角度说明了Lys63连接的的泛素链确实对NF-kB信号转导至关重要。(来源:生物通)
 
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