近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院及广州实验室研究员张天宇团队联合及广州医科大学教授林水木团队，以抗过敏药物地氯雷他定为骨架，经系统结构修饰获得新型衍生物DL25，并综合运用遗传学、生物化学及计算生物学手段，证实其直接靶向结核分枝杆菌莽草酸通路中的3-脱氢奎尼酸合成酶（DHQS），为攻克耐药结核提供了全新作用机制。相关成果发表于《化学信息与建模期刊》。

结核病仍居全球传染病死因前列，2025年世界卫生组织报告显示新发病例约1080万，死亡125万，耐多药乃至全耐药菌株的蔓延使现有疗法面临严峻挑战。张天宇团队此前研发的靶向QcrB亚基新药TB47已进入临床I期，此次则聚焦于药物重定位策略。研究团队以地氯雷他定为起点，通过构效关系优化获得DL25，其对结核分枝杆菌、海分枝杆菌、脓肿分枝杆菌及耻垢分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为2-4 μg/mL，且在巨噬细胞胞内感染模型中同样显示强效抗菌活性。

为明确靶点，研究团队在国家重点研发计划、国家自然科学基金、广州国家实验室等项目资助下，诱导获得DL25耐药突变株并进行全基因组测序，发现所有突变均集中于aroB基因（编码DHQS）。遗传回补实验显示，过表达aroB可使MIC提高2-4倍；体外酶活抑制实验则证实DL25对重组DHQS的半数抑制浓度（IC50）为5.0 μg/mL。莽草酸通路是分枝杆菌合成芳香族氨基酸的唯一途径，且哺乳动物完全缺乏该通路，靶向DHQS理论上具备高度选择性毒性，是极具转化潜力的新靶点。

分子对接与100 ns分子动力学模拟揭示，DL25与DHQS的结合自由能（MM/GBSA）达-53.87 kcal/mol，显著优于参考抑制剂IMB-T130（-52.80）及地氯雷他定（-43.21）。DL25能稳定嵌入底物结合口袋，与His265、Lys144、Arg242等关键残基形成持久氢键网络，有效阻断酶催化功能。联合用药方面，DL25与利福平、乙胺丁醇、利奈唑胺及贝达喹啉呈现部分协同效应（分级抑菌浓度指数FICI <1.0），提示其可作为化疗方案的配伍成分。

“该工作从临床常用抗过敏药物出发，通过理性的结构改造获得全新靶点的抗结核候选药，体现了药物重定位与优化设计的融合价值。”论文共同通讯作者张天宇表示，“DL25不仅为莽草酸通路的可成药性提供了有力的遗传学和生物化学证据，也为进一步开发以DHQS为靶点的抑制剂奠定了实体分子基础。”

据介绍，目前，研究团队已围绕DL25及其系列衍生物的核心结构与应用方法申报了国家发明专利，为后续成果转化和临床前开发提供了知识产权保障。下一步，团队计划推进DL25的进一步结合量子计算、结构生物学和人工智能等技术手段进行迭代优化及体内药效学、药代动力学和安全性评价，力争早日将这一类新型抗结核候选物推向临床阶段。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6c00496