在科技不断发展的今天

很多不孕不育患者

将目光投向试管婴儿技术

寄希望于它能带来更多可能

然而试管婴儿的成功率依然存在局限

在受精至囊胚形成的5天窗口期内

超过50%的人类受精卵会发生发育停滞

无法移植回母体内着床

成为限制妊娠的主要因素

为了揭示人类着床前胚胎

（以下简称：着床前胚胎）

发育停滞高发的原因

需要对这段时期的发育动态

进行连续且清晰的观察

为此

清华大学生物医学交叉研究院助理教授

北京生命科学研究所研究员苏俊及其团队

搭建了全球首台

高通量双视野活细胞光片显微镜

优化和开发了

配套的活细胞标记和图像处理方法

通过国际领先的长时程显微成像技术

第一次拍摄到

着床前胚胎发育5天的

连续过程的高清画面

并发现了这个阶段

胚胎发育停滞高发的两大原因

为寻找临床防治策略

提供了理论基础和方向

苏俊团队拍摄的着床前胚胎高清照片

相关研究成果于北京时间6月11日

以《人类着床前发育低效的两个成因》

（Two distinct causes contribute to the low efficiency of human pre-implantation development）为题

在线发表于《细胞》（Cell）

苏俊

打通关键技术路径

着床前胚胎本身无色且透光，要观察其内部结构的精细动态，需要借助荧光标记和激光激发来获取高对比度的图像。但着床前胚胎极其脆弱，高强度的激光照射会对其造成损伤，因此常规的显微成像技术如共聚焦或双光子最多只能对其进行24—48小时的连续观察。

然而，着床前胚胎发育全程约为120小时，与发育停滞相关的异常变化可能发生在这5天内的任一节点。常规技术的观察时长受限，且不同胚胎不同阶段的数据不能被拼接在一起，极大限制了科学家对着床前胚胎发育的了解。

为了攻克这一技术难点，苏俊团队于三年前在北京生命科学研究所搭建了全球第一台高通量双视野活细胞光片显微镜。这台显微镜采用低光毒性的双侧光片扫描和高效的双侧检测方式，同时结合新一代的活细胞荧光化学探针和优化的图像反卷积算法，可以在不影响胚胎发育的前提下，以12分钟的间距和300*300*2000纳米的体数大小进行深度达300微米的长时程显微成像，从而首次实现了着床前胚胎发育全5天的高清拍摄，为揭秘其发育停滞的原因提供了关键技术手段。

哺乳动物卵子和着床前胚胎发育活细胞成像技术的发展历程

揭示两种发育停滞机制

在相关临床合作单位的支持及相应伦理委员会的监管下，团队利用正常男性的供精和非卵巢源不孕患者合规捐赠的卵子，制备了人补救性体外成熟卵子（R-IVM）来源和体内成熟（IVO）来源的受精卵。通过比较人R-IVM和IVO来源的受精卵，可以排查卵子质量相关的影响；进一步通过比较人IVO来源的受精卵和依托中国科学院动物研究所收集的食蟹猴IVO来源的受精卵，可以排查物种差异相关的影响。

利用这台显微镜进行高通量的高清连续成像，团队系统分析了超过150枚人类和食蟹猴胚胎中的2000多次细胞分裂，最终得到前所未有的新发现，即前3天（以下简称：早期）和第4天（以下简称：晚期）的胚胎停滞是由两种截然不同的机制所驱导。

从受精到囊胚形成的5天时间里，胚胎会经历多次卵裂，一变二、二变四、四变八......每次卵裂，细胞都需要通过纺锤体将染色体（遗传物质）平均分配到两个子细胞。

受材料限制，过往基于其他物种受精卵和临床废弃的受精异常人受精卵的研究，普遍认为：人类胚胎是在精子和卵子刚结合后的第一次卵裂时最容易出现发育异常。但团队通过对收集到的正常人受精卵进行发育动态分析，发现超过70%的早期停滞胚胎在第二次卵裂时均发生了纺锤体异常，且前三次卵裂中，只有第二次卵裂的异常能预测着床前胚胎发育的结局。

(A)人和食蟹猴不同来源胚胎前3天的纺锤体异常(B) 人IVO来源胚胎前5天的纺锤体异常

接着，团队通过一系列的实验与分析明确了二细胞阶段易发的纺锤体异常会直接导致染色体异常，继而在三次分裂内引发胚胎细胞周期停滞，至此团队阐明了着床前胚胎停滞的一个原因。

研究进一步发现，早期发生的胚胎停滞主要与纺锤体异常和伴随的染色体错误有关，但是晚期发生停滞（即桑椹胚阶段）的胚胎却未见染色体异常。

团队通过在活细胞成像后对第5天成功成囊和停滞在桑椹胚的胚胎进行了高深度单胚胎蛋白组学分析，发现内质网应激响应会导致蛋白表达稳态的失衡，桑椹胚进而缺乏了转换成囊胚所需要的关键蛋白，至此团队发现了着床前胚胎停滞的另一原因。

治疗药物临床转化中

团队基于所发现的停滞机制，继续探索临床干预的可能性。

针对着床前胚胎早期发育停滞，为了探明纺锤体异常在着床前胚胎第二次卵裂阶段高发的根本原因，团队聚焦到细胞里的经典微管细胞骨架组织中心——中心体。通过一系列实验，团队明确了中心体对着床前胚胎的纺锤体组装有着绝对的必要性，且其数目异常能直接诱导异常纺锤体的发生。基于此，团队在第二次卵裂阶段短暂加入半抑制浓度的中心体复制关键调控激酶PLK4抑制剂centrinone，成功将中心体正常细胞的比例从40%提升至80%，极大降低了胚胎中心体复制错误的发生概率。实验显示，该策略并不影响中心体数目正常的胚胎细胞，未来有望用于早期卵裂停滞的临床防治。

(A)第一次卵裂和第二次卵裂阶段胚胎的中心体计数(B) Centrinone处理的第一次卵裂和第二次卵裂阶段胚胎的中心体计数(C) 第二次卵裂阶段处理Centrinone后的第四次卵裂阶段胚胎

针对着床前胚胎晚期发育停滞，团队正利用新开发的内质网应激小鼠胚胎模型筛选有效的小分子抑制剂，为挽救桑椹胚阶段的停滞提供适用于临床的防治方案。

这项研究历时近四年，终于取得重要突破，而这离不开团队负责人苏俊在人类配子发育领域的前期研究成果。过去的十年间，他一直专注于卵子发育的研究。他于2019年和2022年发表在《科学》（Science）上的两篇论文，揭示了常规模式动物如小鼠和大动物均未能在卵子层面重现人类发现的发育异常，促使了对非人灵长类（如食蟹猴）用于卵子和着床前胚胎研究的探索。

在德国以六年时间取得博士学位并完成博士后研究后，他带着优化试管婴儿技术的目标回到中国，搭建了自己的实验室，开启了针对人类胚胎发育低效这一难题的相关研究。32岁的苏俊表示，未来将带领他小而精的团队继续深耕生殖医学领域，进一步探究人类胚胎第6到第14天发育的过程，并在此基础上建立更高效、更安全的胚胎着床后发育的评估体系与干预开发。

苏俊为论文的最后通讯作者，苏俊实验室的博士生李姿萱、中南大学/中信湘雅生殖与遗传专科医院副教授冷丽智、中国科学院动物研究所副研究员翟晶磊和国家蛋白质科学中心（北京）副研究员王晓文为论文共同第一作者。本研究还得到科技部、北京生命科学研究所、国家自然科学基金委、阿里巴巴达摩院青橙奖、中信集团、中国科学院、香港大学基础研究种子基金等项目和机构的大力支持。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.037