一款针对“无药可治”癌症的药物取得里程碑式突破，为攻克众多难以靶向的肿瘤靶点重新燃起希望。

这款名为达拉索拉西布（daraxonrasib）的在研新药，可以抑制RAS蛋白家族全部3个亚型，该蛋白是多种恶性肿瘤的元凶。RAS靶点药物研发素来举步维艰，但一项大型临床试验证实，针对晚期胰腺癌，达拉索拉西布可将患者中位生存期从6.7个月延长至13.2个月，近乎翻倍。

5月31日，在美国芝加哥举办的美国临床肿瘤学会年会上，研究团队公布了试验数据，相关论文同步刊发于《新英格兰医学杂志》。美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Ecaterina Dumbrava说：“胰腺癌药物研发10余年没有重大突破，看到这个结果令人激动不已。”

人工染成红色的胰头肿瘤。图片来源：PNMB/Science Photo Library

RAS蛋白是调控细胞增殖与分裂的分子开关。一旦发生基因突变，RAS会一直处于“开启”状态，持续驱动肿瘤疯狂生长。理想的抗癌药能够关闭异常RAS，但小分子药物通常需要嵌入蛋白表面的凹陷空腔才能起效，而RAS蛋白表面光滑，缺少可供药物结合的口袋，极大提升了研发难度。

2021年，全球首款抗RAS靶向药在美国获批，但它仅针对该家族成员KRAS蛋白的单一突变位点，只能用于一小部分RAS突变癌症患者，且用药后肿瘤极易快速耐药。

相比之下，达拉索拉西布可全面阻断RAS家族三大亚型。在纳入500名晚期胰腺癌受试者的临床试验中，化疗对照组中位生存期6.7个月，用药组可达13.2个月。该药由美国公司Revolution Medicines研发。

美国加州大学旧金山分校的Kevan Shokat表示，这只是研发起点。将达拉索拉西布与仅靶向KRAS单一突变位点的药物联用，有望进一步延长生存期；后续优化分子结构还能降低药物毒副作用。“首个候选分子的价值就是证明这条路走得通。”

约70%的恶性肿瘤存在MYC蛋白过量表达的问题。和RAS一样，MYC蛋白表面平滑，难以锚定药物分子。此外，驱动癌变的MYC基因突变很少是单个碱基变异（这类突变最容易被药物精准打击），大多表现为基因拷贝数倍增或基因调控异常，最终造成蛋白过量生成。Shokat坦言：“靶向MYC难度远高于KRAS。”

西班牙公司Peptomyc的在研药OMO-103是主流研发方向。它属于微型蛋白药物，通过阻碍MYC与配对蛋白结合来发挥作用，一项仅19人的小型临床试验已展现抗癌潜力。另有团队通过高通量化合物筛选+人工智能技术筛选候选药物。

首款KRAS靶向药获批之际，美国达特茅斯学院的Michael Cole与合作者创立了cosMYC公司布局MYC药物，KRAS药物的研发热潮帮助企业顺利拿到首轮融资。公司联合创始人兼首席执行官Ed Feris说：“KRAS靶点成功后，全行业都在追问下一个突破口，答案不约而同指向MYC。”

p53被誉为基因组守护者，负责阻止DNA受损的细胞异常增殖。编码p53的基因是人类癌症中突变频率最高的，功能性p53缺失会诱发各类肿瘤。相较于抑制异常蛋白，通过药物修复缺损蛋白的研发难度更高。

今年发表的一项临床试验带来新突破。新药瑞扎托普特（rezatapopt）专门结合Y220C突变造成的p53蛋白空腔。Y220C突变会破坏p53蛋白稳定性，瑞扎托普特嵌入空腔后可重塑蛋白结构，恢复抑癌功能。

在一项针对卵巢癌、乳腺癌等多种实体瘤的小规模试验里，约20%的受试者用药后肿瘤缩小，更大规模临床试验正在推进。瑞扎托普特目前仅针对一种p53突变，但业内认为它的成功将带动其余突变亚型的靶向药研发。参与该项研究的Dumbrava对此满怀期待：“p53正在复刻当年KRAS的研发奇迹。”

美国希望之城癌症研究中心的Michael Kahn在30年前就将β-连环蛋白视为结直肠癌突破口，因为几乎所有结直肠癌都存在WNT/β-连环蛋白通路异常活化。他原本认为只要彻底抑制β-连环蛋白就能治病，历经数十年才发现这条路困难重重。该蛋白除促癌外，还参与人体全身干细胞的正常发育，完全阻断会带来严重副作用。Kahn坦言：“当初‘一刀切’关闭通路的想法太过理想化。”

正在开展临床试验的佐卢卡特肽（zolucatetide）带来新思路——不必全蛋白抑制，仅阻断与致癌相关的结合位点，保留生理必需功能。该药是一段氨基酸螺旋肽，精准结合β-连环蛋白与致癌搭档的关键作用区域。

美国药物研发公司Parabilis Medicines联合创始人、同时参与达拉索拉西布设计的Gregory Verdine介绍，该药1期临床试验安全性良好，药效持久，已有患者连续服药3年且疗效稳定。

相关论文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2605555