阻断酪氨酸激酶这类酶的药物是目前最有效的癌症靶向疗法之一。然而，它们通常只对预期会产生反应的40%到80%的患者有效。

在一项新研究中，美国麻省理工学院的研究人员弄清了这些药物并非在所有病例中都有效的原因：许多此类肿瘤开启了一条备用生存通路，帮助它们在靶向通路被阻断时继续生长。3月25日，这项研究成果发表于《美国国家科学院院刊》。

一条备用生存通路可帮肿瘤细胞抵抗某些肺癌药物及其他药物。联合疗法或能提供解决方案。图源：MIT

“这似乎是细胞固有的，似乎为癌细胞提供了一条关键生存通路的激活。”论文通讯作者、麻省理工学院生物工程学教授Forest White说。“这条通路使细胞能够抵抗多种疗法，包括化疗。”

此外，研究人员发现，通过联合使用酪氨酸激酶抑制剂和靶向该备用通路的药物，可以杀死这些耐药性癌细胞。目前，针对肺癌患者，一项测试此类联合用药方案的临床试验正在进行中。

酪氨酸激酶参与许多信号通路，这些通路使细胞能够接收来自外部环境的输入，并将其转化为生长或分裂等反应。人类细胞中约有90种这类激酶，其中许多在癌细胞中过度活跃。

“这些激酶对于调节细胞生长和有丝分裂非常重要，而将细胞从非分裂状态推向分裂状态依赖于许多不同酪氨酸激酶的活性。”论文第一作者、麻省理工学院博士Cameron Flower说。“我们在癌细胞中看到了大量这些激酶的突变和过表达。”

这个生存网络由受另一类激酶（称为SRC家族激酶）调控的信号通路组成。该网络的激活似乎有助于癌细胞增殖，并可能迁移到身体的新位置。除了肺癌，White实验室的研究人员还在黑色素瘤细胞中发现了SRC家族激酶的激活，它们也在耐药性中发挥作用，并且在胶质母细胞瘤（一种脑癌）中也发现了这种情况。

“由于SRC激酶的抑制剂也是药物，这项工作表明，将驱动癌基因的抑制剂与SRC抑制剂联合使用，可能会增加获益的患者数量。这一策略值得在新的临床试验中进行测试。”纽约大学格罗斯曼医学院教授Benjamin Neel说。

这些发现也可能解释为什么一些最初对酪氨酸激酶抑制剂有反应的患者最终会出现肿瘤复发。这些细胞最终可能激活了同样的生存通路，但并非在初始治疗时，而是在治疗后的某个时间点。

“我们非常期待关注这些临床试验，并观察患者在这些联合疗法下的治疗效果。我真的认为，利用酪氨酸磷酸化蛋白质组学来指导这种临床决策是未来的方向。”White说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2522090123