“叮咚……”

除夕一早，中国科学院大学（以下简称国科大）生命科学学院教授陆忠兵正在老家，忙活着过年的事项。邮箱提示音响起，点开邮件，他眼睛亮了起来——论文被《氧化还原生物学》正式接收。

这一喜讯背后，是他和团队长期对心力衰竭治疗的深耕。该研究首次阐明了4E结合蛋白（4E-BP1/2）通过翻译水平调控SERCA2a表达的机制，为心力衰竭的临床治疗提供了全新的潜在靶点。

“本研究系统阐明抑制4E-BP1/2如何在主动脉缩窄术后维持心功能、线粒体完整性与氧化还原稳态，对心力衰竭领域研究者具有一定参考价值。”论文审稿人作出高度评价。

陆忠兵在实验室。受访者供图

揪出“幕后真凶”

心力衰竭是全球发病率和死亡率最高的心血管疾病之一，病理机制复杂，临床治疗手段仍存在诸多局限。

“心肌细胞收缩与舒张功能障碍是心力衰竭进展的核心病理特征。”陆忠兵告诉《中国科学报》，而导致心力衰竭的关键问题，出现在心肌细胞的两个核心部件上。

“肌浆网钙ATP酶2a（SERCA2a）作为调控心肌细胞钙稳态的关键蛋白，其表达降低会直接损害心肌收缩舒张功能，是心力衰竭发生发展的重要推手。”陆忠兵解释称，心肌收缩和舒张全靠钙离子在细胞内的精准转运，而SERCA2a则是将钙离子回收至心肌细胞内储存库的关键“钙泵”，负责维持钙离子平衡。

一旦细胞内钙离子失衡，就会影响“能量工厂”线粒体的正常运转。“当心力衰竭时，线粒体不仅无法产生足够能量，还会生成大量有害自由基，引发氧化应激损伤，进一步加重心肌损害。”陆忠兵说，最终形成越损伤、心功能越差的局面。

打破这一恶性循环的关键在于揪出“幕后真凶”。

“我们发现4E-BP1/2会阻碍心肌细胞把基因信息合成有用的蛋白质。”陆忠兵指出，其不仅会阻止心肌细胞合成SERCA2a，还干扰了线粒体相关蛋白的合成，进而加重心肌损伤和心衰，“由于在心脏里主要起作用的是4E-BP1，所以针对4E-BP1的干预会更有效。”

因此，这一研究通过抑制4E-BP1/2蛋白的作用，调控蛋白质合成，让心脏的“钙泵”和线粒体恢复正常工作，进而缓解心衰的典型症状。

“4E-BP1/2被抑制后，会优先让心肌细胞的SERCA2a的mRNA和细胞内的蛋白质翻译装置结合，让钙离子调节恢复正常，收缩舒张功能回归。”陆忠兵进一步介绍，此外，还能促进线粒体相关蛋白、抗氧化防护蛋白的合成，减少有害自由基，修复线粒体的形态和自噬功能，解决能量不足和氧化损伤问题。

“更关键的是，我们发现如果再次敲低Serca2a，其对心力衰竭的保护效应被完全逆转。”陆忠兵兴奋地说，这证明了SERCA2a是4E?BP1/2发挥心脏保护作用的核心靶点。

一项“重启”的研究

“守得云开见月明。”接到邮件后，陆忠兵感慨万千，短短的几行字背后，是他和团队十多年的耕耘。

“这项研究最早是在美国明尼苏达大学医学院的实验室开展的。”陆忠兵回忆道，当时，他和论文第一作者、上海体育大学教授徐昕在美国密西西比医学中心教授陈英杰团队进行博士后学习。

当时，学界对心力衰竭机制的研究主要聚焦于转录因子的作用，即细胞核里的基因如何被打开或关闭。而陆忠兵和团队则另辟蹊径，将目光投向了蛋白翻译调控。

“这是很大胆的想法，有望开拓一个全新的研究方向。”陆忠兵告诉记者，然而，新方向的探索总伴随着诸多坎坷，直到他2012年2月回国工作时，他们已经完成了动物表型的研究，也找到了4E-BP1/2调控SERCA2a的主要机制，并将其投稿至心血管领域核心期刊《循环》。

然而，由于当时主要研究人员均已回国工作，一些实验数据难以补充，尽管历经三轮审稿，最终仍未录用，研究也因此停滞数年。

陆忠兵不忍心放弃，经过和陈英杰的沟通，他决定在自己的实验室“重启”这项研究。“在原来基础上增加了多个实验的结果，包括心脏组织的RNA-seq分析，线粒体功能分析，通过腺相关病毒实现敲低和过表达干预以及在细胞里系统验证动物中的核心结果。”

新的挑战如约而至。由于陆忠兵心脏超声检测主要依托首都医科大学完成，受新冠肺炎疫情影响，尽管研究被迫按下了暂停键，但注射了昂贵腺相关病毒的小鼠，很可能因为没有及时检测心功能而“浪费”。“那段时间，每天都是提心吊胆的。”陆忠兵笑谈。

但这一次，他们得到了幸运的眷顾。基于对小鼠做的主动脉缩窄心衰模型，通过三种正反验证的方式证实了干预效果：一是全身敲除4E?BP1/2基因，发现小鼠心衰死亡率大幅降低约三分之二，心肌收缩与舒张功能显著改善，肺部淤血、心肌纤维化等典型心衰症状明显减轻；二是仅在心脏组织中降低4E?BP1表达，也能产生类似的心脏保护效果；三是在心脏中增加4E?BP1含量，则会导致小鼠心衰症状急剧加重，线粒体功能障碍进一步恶化。

“在投稿当天，杂志主编就快速做出了送审决定，并最终得到审稿人的高度认可，在除夕当日早晨被接受发表。”陆忠兵笑了笑，“心情特别激动，感觉为马年新春的科研开了一个好头。”

更多探索仍在路上

“虽然时间跨度长，因各种原因耽误了许久，但我们一直没有放弃，在共同努力下发表了这一成果。”陆忠兵无比感慨。

回望十余年的攻关，陆忠兵将其划分成两个阶段。“最早在美国时，我作为项目的执行者，更加关注动物的表型研究，对心力衰竭治疗机制的研究不够深入。”回国后，得益于国内快速发展的生物技术，陆忠兵和团队能够便捷开展转录组测序、腺相关病毒转染等过去成本高昂的实验，进行了更加深入的机制探索与阐述。

“我们的核心创新点是首次从蛋白翻译水平调控的角度，在心力衰竭小鼠模型里开展4E-BP1/2和SERCA2a翻译调控轴的机制研究。”陆忠兵总结道，这是一种“一箭双雕”的全新调控方式：通过抑制 4E-BP1/2，不仅能让心脏自己合成更多SERCA2a，还能同步修复线粒体。

“这为心衰的临床治疗提供了全新的思路和靶点。”陆忠兵告诉记者，尽管此前学界利用AAV腺相关病毒实现心肌细胞的特异性过表达，在临床转化方面已经有了一些成功案例，但整体而言风险较大，“最安全的还是通过药物或者其他安全的分子生物学手段实现心肌细胞特异性抑制或敲低4E-BP1，这也是我们目前正在努力的方向。”

而在陆忠兵看来，尽管这一研究目前还停留在基础研究阶段，需要未来进一步深入探索，但他们仍然信心满满。

“我们将来努力的目标就是和药物化学家以及临床医生合作，开展临床转化尝试。”展望未来，陆忠兵无限憧憬，“如果能有朝一日造福心力衰竭患者，这将是我们研究最大的意义。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104089