近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院教授汪道文团队与德国法兰克福大学教授Ingrid Fleming团队合作，系统阐明了可溶性生长刺激表达基因2蛋白在暴发性心肌炎中的致病作用，从机制层面拓展了对可溶性生长刺激表达基因2蛋白基因调控及生物学功能的认识。该成果为暴发性心肌炎的精准治疗提供了新的治疗靶点，相关研究发表于心血管领域权威期刊《欧洲心脏杂志》。

暴发性心肌炎是一类以急骤起病、病情进展迅速以及早期病死率高为主要特征的心脏炎症性疾病，长期以来被认为是心血管重症医学领域最具挑战性的疾病之一。近十余年来，汪道文团队提出的“中国方案”已将该病病死率从50%以上降至5%。然而，由于缺乏特异性干预靶点，部分极危重病人的预后依然不容乐观。

可溶性生长刺激表达基因2蛋白属于白细胞介素-1受体家族成员，长期以来误认为可溶性生长刺激表达基因2蛋白主要作为白细胞介素-33的诱饵受体。然而，这一功能定位很难解释其在高度炎症状态下持续显著升高的生物学意义。

“前期临床研究发现，暴发性心肌炎患者血浆可溶性生长刺激表达基因2蛋白水平显著升高，并与疾病严重程度密切相关。”汪道文介绍。

团队首先解析了可溶性生长刺激表达基因2蛋白异常升高的细胞基础。研究显示，该蛋白并非源自心肌细胞，主要来源于CCR2?炎症性单核来源巨噬细胞，而非CX3CR1?常驻巨噬细胞。空间原位杂交与巨噬细胞清除实验进一步确认，浸润性的CCR2?巨噬细胞是心脏及循环中可溶性生长刺激表达基因2蛋白的主要来源。

汪道文说：“我们进一步探究发现，这个蛋白通过放大炎症反应与组织损伤过程，加速暴发性心肌炎进展，间接损伤心脏，还可直接干扰心肌细胞力学特性与收缩稳态，从而加重心功能障碍。”

团队通过转录组测序分析发现，该蛋白通过破坏电子传递链完整性并降低能量代谢效率，引发心肌细胞线粒体功能障碍，从而削弱其收缩与存活能力。同时，研究发现，该蛋白作用并不依赖其传统白细胞介素-33诱饵受体功能，而是经过心肌细胞上调的胰岛素样生长因子2受体入胞的。

通过免疫共沉淀联合质谱分析，团队发现，该蛋白通过干扰YY1核转位与转录活性，抑制线粒体能量代谢基因表达，是其诱发心肌能量障碍的重要分子机制。

同时，团队构建了两种高特异性抗可溶性生长刺激表达基因2蛋白兔单克隆抗体。实验显示，抗体干预可显著提高动物生存率、降低循环及心脏可溶性生长刺激表达基因2蛋白水平，减轻心肌炎症浸润，遏制关键机制——炎症风暴，改善心功能。

相关论文信息：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag105