中国工程院院士、上海交通大学医学院附属仁济医院院长夏强领衔的团队，完成全球首个运用肝脏靶向体内碱基编辑技术治疗杂合子家族性高胆固醇血症的Ⅰ期临床试验，在人体中证实了该基因治疗手段的安全性和有效性，为这一遗传代谢性肝病患者摆脱终身用药负担带来全新希望。3月3日，相关研究成果发表于《自然-医学》。

杂合子家族性高胆固醇血症是常见的遗传代谢性肝病。因低密度脂蛋白受体（LDLR）基因等突变，患者的肝脏胆固醇代谢功能存在先天缺陷，低密度脂蛋白胆固醇从出生起便持续升高，导致患者早发冠心病、心肌梗死等动脉粥样硬化性心血管疾病的风险极高。此前，该病仅有终身规律用药这一治疗方式，治疗负担沉重，且存在用药依从性挑战。

为破解这一临床难题，研究团队借助高精度腺嘌呤碱基编辑器，精准沉默肝细胞前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因，同时采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修饰的脂质纳米颗粒（LNP）肝脏递送系统，实现基因编辑工具的双通路肝细胞靶向递送。患者仅需单次静脉输注该基因编辑药物，即可实现长期稳定降脂，其疗效与现有PCSK9单抗相当，而无需终身规律用药。

本次临床试验共纳入6例患者，分为0.2、0.4、0.6 mg/kg三个剂量组开展研究，从有效性和安全性两大维度验证了该基因治疗手段的临床价值。

有效性数据显示，0.6mg/kg 高剂量组患者在接受治疗后24周，血清PCSK9水平平均降低74.4%，血清低密度脂蛋白胆固醇水平平均降低52.3%，且降脂疗效持续稳定。

安全性方面，临床试验中未发生3级及以上不良事件，也无患者因不良事件退出研究。患者出现的最常见不良反应为发热、肌痛等输注相关反应，均可在24小时内自行缓解；部分患者出现的转氨酶一过性升高，通常在短期内恢复正常。

此外，研究团队通过多维度技术全面评估脱靶风险，未检测到DNA或RNA水平的脱靶编辑，证实了该治疗手段的精准性。

夏强表示，研究团队将对参与临床试验的患者开展长达15年的长期随访，持续监测治疗效果。同时，还将进一步优化脂质纳米颗粒配方，力求提升治疗的临床获益，推动该疗法向更成熟的临床应用阶段迈进。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4