免疫细胞是人体免疫系统不可或缺的重要组成部分，在发育、器官形成、疾病发生发展等方面发挥着关键作用。然而，由于技术和成本的限制，长期以来科学家们虽然知道免疫细胞种类繁多，却难以看清每个细胞的具体特征和它们之间的调控关系。

北京时间1月9日，由中国科学家组成的研究团队，在《科学》杂志上发布首个了千万级高分辨率免疫细胞图谱。他们对428位中国自然人群队列中超过1000万个外周血免疫细胞进行了系统性多组学深度解析，绘制了高分辨率人群免疫多组学图谱（CIMA）。

该研究由华大生命科学研究院牵头建设的基因组多维解析技术全国重点实验室联合上海交通大学医学院附属瑞金医院、山西医科大学等多家机构合作完成。不仅展示了千万个细胞的身份信息，及其调控开关信息，还系统性地回答了“哪个开关在哪种细胞里控制哪个基因”的问题，为理解疾病机制提供了更精细的视角，是生命数字化研究新范式的重要实践。

看清免疫细胞有一张“高清导航图”

以往，国际上高质量的免疫细胞数据大多来自欧洲人群，而东亚人群的系统性多组学数据则相对缺乏，这使得基于欧洲数据得出的结论和机制能否直接应用于东亚，尤其是中国人群成为一个根本性问题。

建立属于中国人群的高精度、多组学免疫细胞图谱，对提升中国人群疾病健康理解，推进我国精准医疗事业具有重要意义。

“单细胞多组学测序的成本长期居高不下，开展更大规模的细胞测序并非易事。另外，传统的免疫学研究大多只停留在主要细胞类型层面，而对占比较低的稀有细胞的分类和构成知之甚少。”论文共同通讯作者、基因组多维解析技术全国重点实验室研究员刘传宇表示。2021年，研究团队自主开发出了高效单细胞多组学平台DNBelab C4，使单细胞测序成本得以显著降低，为系统分析千万个细胞的大规模研究提供了关键技术支撑和保障.

他们对428位自然人群的超过一千万个免疫细胞中的单细胞转录组、表观组数据，以及血浆脂质组、代谢组等多组学数据进行分析，描绘了首个千万级高分辨率的免疫细胞图谱（CIMA）。研究团队成功鉴定出73种免疫细胞亚型，包括那些在血液中占比不足千分之一的罕见细胞，这些细胞虽然数量稀少，却在特定免疫应答中发挥着关键作用。“CIMA就像一张免疫细胞‘高清导航图’，突破了以往视角的局限。”刘传宇表示。

研究团队还为每种细胞建立了详细的“身份证”，记录了它们的分布及基因表达特征，并且结合了志愿者的生理数据，探索了年龄和性别等因素与特定免疫细胞特征的关联。

CIMA免疫细胞亚型。研究团队供图

照亮“暗物质”，解码细胞“运作奥秘”

针对五种组学、千万个细胞的大规模数据，研究团队通过改造分析流程、自主开发加速模块并借助高性能计算资源，解决了分析效率的问题。此外，建立了严格的标准化流程如志愿者采血后4小时内完成关键细胞分离与冻存，最大限度降低误差与噪音，为后续分析奠定了可靠的数据基础。

依托高质量的单细胞多组学数据，研究团队进一步绘制出了免疫细胞的基因调控图谱，揭示了转录因子如何精确指挥着1万多个靶基因的工作。

他们发现，不同的免疫细胞类型拥有独特的调控模式，而且基因调控网络作为免疫细胞的“指挥系统”具有很强的适应性，会随着衰老和性别调整策略。“这解释了为什么老年人更容易感染某些疾病，也为理解男女在自身免疫性疾病上的差异提供了新线索。”论文共同第一作者、基因组多维解析技术全国重点实验室副研究员殷建华说道。

此外，团队还将目光投向长期以来被称为基因组“暗物质”的非编码区域，这类区域虽然不直接编码蛋白质，却影响着基因是否被激活、以多大强度表达等。

通过与全基因组测序数据相结合，研究团队发现了9600个受遗传调控的基因和超过5万个染色质开放区域。其中，近三分之一的调控效应具有细胞类型特异性，即同一个“基因开关”在不同细胞中扮演着不同的角色，为理解“同一个基因变异为何与多种疾病相关”提供了关键证据。

研究团队还发现免疫细胞的调控系统具有显著的动态性，在B细胞和单核细胞分化过程中，近半数的遗传调控效应会随着细胞状态改变而动态变化。

加深疾病理解有了数据支撑

通过对此次研究人群的千万个免疫细胞的多组学分析，这张细胞导航图呈现出哪些差异和显著特点？

研究团队整合了154种分子和疾病性状的数据，在68种免疫细胞中发现了1196个显著的遗传关联。以哮喘为例，研究揭示了一个关键变异如何在特定的调节性T细胞中调控某个基因的表达，进而影响炎症因子水平，最终提高个体的哮喘风险。这一发现不仅解释了该位点影响哮喘易感性的机制，也为未来开发精准治疗策略提供了方向。

遗传变异影响哮喘风险模式图。研究团队供图

此外，超过三分之二的疾病相关变异具有细胞类型特异性，这意味着要真正理解疾病机制，必须要在正确的细胞类型中寻找答案。

他们还发现，免疫系统的调控存在显著的群体差异。例如，基因的遗传变异点rs11886530在东亚人群中常见，而在欧洲人群中罕见，它能调节免疫T细胞里的生物钟核心基因。这说明人体生物钟如何影响免疫力，可能在不同人群中有不同的运作机制。

另一基因遗传变异点rs312457，在此次研究的人群和非洲人群相对常见，而在欧洲人群中罕见，提示它通过影响T细胞代谢参与中国人群2型糖尿病易感性的新机制。“这些研究发现强烈提示，直接套用基于欧洲数据发现的疾病风险位点和机制来解释中国人群的健康问题可能存在偏差。”殷建华表示。

中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院院长宁光表示：“CIMA通过千万级细胞分析，系统解析了遗传、年龄、性别等因素对免疫系统的精细影响，为人群复杂疾病的机制研究和精准防治提供了至关重要的免疫学视角和数据支撑。”

据了解，目前华大生命科学研究院正联合多家单位启动更大规模的CIMA二期计划，将研究范围从健康人群基线拓展到自身免疫病、心血管代谢性疾病等重大慢性病的患者队列，旨在系统解析疾病发生发展的免疫学机制，挖掘新的诊疗靶点，并为构建更精确的“虚拟细胞”模型、实现疾病模拟与干预策略的数字化预测提供高质量数据资源。

相关论文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt3130