中科中山药物创新研究院研究员李平、中国科学院上海药物研究所研究员周宇、中科中山药物创新研究院研究员尹万超、上海交通大学研究员程曦、中南大学湘雅医院教授唐北沙合作，初步完成了靶向溶酶体氢离子通道TMEM175的抗帕金森病（PD）药物研发概念验证工作，为未来PD对因治疗药物的开发和个性化治疗奠定了基础。相关研究近日发表于《神经元》。

PD是全球第二大类神经退行性疾病，我国PD患者数量已超300万。PD受年龄、环境和遗传因素影响，迄今已发现近百个PD遗传因子。TMEM175是一个与PD 相关的高风险基因，可编码形成溶酶体特异性表达的氢离子通道TMEM175。如何开发活性更优的激活剂以深入阐释TMEM175小分子调控机制，激活剂分子能否促进a-突触核蛋白聚集体降解而实现PD疾病改善，仍是待解决的系列关键问题。

基于前期研究发现的TMEM175小分子激活剂先导化合物，研究团队通过初步结构优化和构效关系研究，开发出DCY1020等多个高活性的TMEM175激动剂，并成功解析出DCY1020-TMEM175复合物冷冻电镜结构，精确阐明了激活剂DCY1020调控TMEM175氢离子通道的结构基础和分子机制。

进一步地，研究团队运用人工智能（AI）赋能的药物设计策略开展化学结构修饰与优化工作，获得了活性更优的小分子激活剂DCY1040，同步发现DCY1040协同激活剂分子TUG-891，解析出DCY1040-TUG-891-TMEM175复合物冷冻电镜结构，并阐明了DCY1040和TUG-891分子动态调控TMEM175通道构象变化的分子机制。

研究图示。图片由研究团队提供

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此外，研究团队评估了TMEM175激活剂分子改善PD的药效。在神经元疾病模型中，DCY1040和TUG-891小分子显著促进了细胞对a-突触核蛋白聚集体的清除效率。在斑马鱼疾病模型中，a-突触核蛋白的溶酶体清除过程能够被DCY1040和TUG-891小分子加速，斑马鱼相关的运动行为学障碍也得到了显著改善。

研究团队同时发现，多个TMEM175临床突变与离子通道功能下调密切相关，而DCY1040等化合物可显著恢复多个功能下调型临床变异的通道功能。其中，在携带TMEM175临床变异的多种帕金森病患临床样本上，DCY1040和TUG-891均表现出调控溶酶体酸化的能力。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.07.029