8月25日，2022年诺贝尔化学奖得主、ACS Central Science 期刊主编卡罗琳?露丝?贝尔托齐首次到访上海，来到复旦大学相辉堂，出席第十二期“浦江科学大师讲坛”。

论坛上，她以“甜蜜的复仇：癌症免疫治疗中的‘去糖’行动”为题发表演讲，并与上海市高校及中学师生代表面对面畅谈。

卡罗琳?露丝?贝尔托齐。

贝尔托齐借助一系列生动比喻，深入浅出地介绍了其研究团队的最新成果，即使刚接触该领域的高中生也能轻松理解。

她还在演讲中透露，明年将与中国药企合作，启动其团队研发的癌症“去糖”免疫疗法首个人体临床试验。这一基于生物正交化学技术的疗法，有望打破现有治疗局限，为部分癌症患者带来治愈可能，也被她称为“癌症的青霉素时刻”。

解密“去糖”疗法

贝尔托齐介绍：“人类细胞表面覆盖着像地球植被般动态的复杂糖链，有的像森林，有的像草原。它们是细胞的‘语言’，承载着身份识别、细胞沟通等关键生物信息。”

1950年，就有科学家发现，血细胞表面糖结构的不同，能让人类对血型进行分类。由此，有了A、B、O、AB的血型区分，也有了输血这一医疗手段。

21世纪前后，贝尔托齐所带领的实验室团队发现细胞表面的糖分子和癌症是有关联的，癌症患者细胞表面的糖分子会发生特异性改变，其中唾液酸含量显著高于健康细胞。

“这些唾液酸会‘迷惑’免疫系统。”贝尔托齐解释，唾液酸与免疫细胞上的抑制性受体Siglec结合后，会让免疫系统误将癌细胞认作“正常细胞”而放弃攻击。

为此，贝尔托齐所带领的团队决定从癌细胞表面的的唾液酸下手。团队研发出一种专门针对癌症的抗体药物，这种形似雄鹰的药物被命名为EAGLE，它能像除草机一样把癌细胞表面的唾液酸清除干净。失去“伪装”的癌细胞，更容易被免疫细胞识别和杀死。

该疗法的关键技术，是抗体-唾液酸酶偶联物的合成。通过无铜点击化学反应，将“曲妥珠单抗”与“细菌来源唾液酸酶”构建成偶连体，最终得到曲妥珠单抗-唾液酸酶。曲妥珠单抗能特异性结合表面表达Her2蛋白的癌细胞，将唾液酸酶精准递送至癌细胞表面；唾液酸酶则在癌细胞表面“切除”唾液酸，解除其对免疫细胞的抑制作用。

目前，该疗法已在癌症动物模型、自身免疫疾病项目中验证有效性，且在猴子等大型动物中完成安全性测试，有望治愈一部分癌症患者。贝尔托齐表示：“黑色素瘤、肺癌等突变度高的癌症，对疗法响应度远高于卵巢癌、乳腺癌等低突变度癌症，部分黑色素瘤患者或将通过免疫疗法治愈。”

贝尔托齐和她的学生成立了制药公司，取名为Palleon，并已与上海复宏汉霖生物制药达成战略合作，共同开发双功能唾液酸酶融合蛋白疗法，计划明年启动首个人体临床试验。

从“厌学”青年到生物正交化学开拓者

现场有中学生提问时表示，高中化学枯燥乏味，似乎只能靠死记硬背应付考试。对此，贝尔托齐深表同感：“我也是到大二接触有机化学，才真正领略到化学的魅力。高中时的我十分讨厌化学。坦诚来说，我本科选修化学课，最初也只是为了日后申请医学研究生。”

她将化学基础学习比作运动员的体能训练，比如乒乓球运动员，不仅要练球，还需做俯卧撑、仰卧起坐及长短跑，只因没有强健体魄，便难在比赛中取胜。而锻炼化学“肌肉”的过程同样也是无趣的，但也是非常重要的积累过程。

贝尔托齐真正走上研究糖分子的科研之路，始于一次对“未知”的追问。1986年，她在哈佛大学化学系读本科时，初次了解到“所有细胞都覆盖糖衣”的知识，当她追问教授“细胞为何需要糖衣”，得到的仅为“像巧克力糖豆一样起保护作用”的模糊答案。这份未被满足的好奇心，成为她探索的起点。

2003年，贝尔托齐提出了“生物正交化学”这一概念，特点是不干扰天然生物过程，且不受生物体内复杂环境（如水、蛋白质、核酸等）的影响。

有了“生物正交连接”后，就如同有了一个“手柄”，可以使用生物正交反应，将另一个功能模块高效、专一地“点击”连接到抗体上，从而构建出均一的、功能性的治疗药物。

开放、多元与共享

“在场有没有学化学的？”贝尔托齐抛出问题，得到大家的积极响应。“没有化学，我们将无法研究生物，无法研究材料，没有治疗环节，也没有合成药物。”在贝尔托齐看来，化学是人类发展中的中流砥柱学科之一。

秉持着对化学的热爱，贝尔托齐始终践行开放共享的学术理念。2015年，她与美国化学会合作创办 ACS Central Science 期刊，首创 “双向免费” 的开放获取模式。读者无需付费即可阅读所有论文，科学家发表成果也无需支付费用。

“我年轻时靠读学术期刊了解化学前沿”贝尔托齐说，但现在她希望一些大学生乃至高中生由于资源有限，无法订阅昂贵的期刊，也能来了解化学专业的最新发展情况。担任主编十年，她为化学界搭建了平等交流的平台，这也是她最自豪的。