作者:江庆龄 来源:中国科学院上海药物研究所 发布时间:2024/2/29 13:23:07
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上海药物所发展位点选择性的生物分子糖修饰策略

 

近日,中国科学院上海药物研究所黄蔚课题组基于糖底物的反应特性,实现了生物分子N端色氨酸选择性的糖修饰,为均一糖偶联物的构建提供了一种高效的方法,同时也为生物分子的结构和功能调控提供了一种可行的途径。相关研究发表于《德国应用化学》。

糖类在众多基础生命活动中均扮演着重要角色,揭示其在生物学中的作用以及与疾病发生的关系并进行干预,是近年研究热点。利用化学手段对天然来源的糖类进行编辑,不仅可以得到更均一的结构,同时可以大大拓展其多样性,从而促进相关领域的发展。

基于C6-氧化的糖底物独特的反应特性,研究团队发展了一类生物分子N端色氨酸选择性的糖修饰策略,解决了传统Pictet-Spengler反应在生物偶联中效率低下的难题,首次实现了蛋白N端色氨酸选择性定点修饰,构建了一系列结构均一且连接稳定的糖偶联物。

基于糖促进的Pictet-Spengler反应的糖修饰策略 图片来源于《德国应用化学》

该策略反应条件温和且无需催化剂,在中性的缓冲液中即可高效地得到单一的反应产物。标准条件下,不同类型的单糖、二糖,以及来源于唾液酸糖肽(SGP)的复杂寡糖SCT,均可高效地与N-端色氨酸底物进行生物偶联反应。同时,利用醛基糖探针,可以快速地在预装N-端色氨酸的生物分子(多肽、蛋白)中引入糖片段,得到结构均一的糖修饰产物。 

这一基于糖的Pictet-Spengler反应也可以应用于糖肽、糖蛋白(抗体)的糖基位点的特异性修饰,通过偶联细胞毒药物MMAE,即可制备糖位点特异性的抗体药物偶联物(ADC)。体外活性评价显示,制备的ADC化合物相比MMAE,具有优秀的HER2选择性杀伤作用。此外,该反应也可以用于活细胞标记,较经典的羟胺标记法,该方法具有同等的标记效率且无需苯胺催化,形成的化学结构更稳定,更利于后续生物学研究。 

对照实验结果表明,醛基α-位的氧原子结构以及N-端色氨酸的吲哚N-H结构是反应能够顺利发生的关键因素。动力学同位素效应实验表明,反应过程中吲哚环的重新芳构化可能是反应的决速步。进一步,离散傅里叶变换计算表明,醛基α-位氧原子与吲哚N-H之间形成氢键作用可以降低决速步的反应能垒。 

相关论文信息:https://doi.org/10.1002/anie.202401394

 
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