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一个长期被忽略的科学问题，他们6年研究给出亮眼答案 |
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文｜《中国科学报》记者李晨阳
蜜蜂为什么不得糖尿病？
周欣很享受观察人们听到这个问题时的表情——“就像《疯狂动物城》里的树懒‘闪电’那样，他们的眼睛先亮起来，然后一个大大的笑容在脸上逐渐绽放开。”
作为中国农业大学植物保护学院昆虫学系的教授，周欣研究蜜蜂这种迷人的小动物，已经有十多年了。但在很长一段时间里，他们并没想到要研究这个问题。
“这其实有点不可思议。我们都知道蜜蜂主要以花粉和花蜜为食，而花蜜中的糖浓度可以达到50%以上，是不折不扣的高糖食物。”周欣对《中国科学报》说，“那么单一的食性、高糖的饮食，为什么不会给蜜蜂带来类似于糖尿病的困扰呢？这个问题就像长颈鹿为什么不得高血压、啄木鸟为什么不得脑震荡一样，如此显而易见，竟然这么久都没有引起科学界的注意。”
近日，中国农大周欣和张雪团队在国际知名期刊美国《国家科学院院刊》（PNAS）上发表的一篇论文，终于就这个“灯下黑”的问题给出了他们的回答。该成果不仅为保护蜜蜂这一关键传粉昆虫提供了新思路，也为研究人类糖尿病等代谢性疾病开辟了新视角。
西方蜜蜂的工蜂在取食酿造的蜂蜜。邓杰/摄
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细菌没了，血糖高了
2018年，本文第一作者韩本凤正在中国农业大学攻读博士学位。她的研究方向是蜜蜂与自身肠道菌群之间的互作关系。为了这个课题，她查阅了大量相关文献。前人的一些研究成果引起了她的兴趣：有研究证实，蜜蜂的肠道菌群可以影响胰岛素样肽相关基因的表达。
“这是一个非常重要的发现。在人类和许多动物中，胰岛素和血糖代谢、糖尿病的关系都非常密切。我在硕士阶段做过昆虫胰岛素样肽相关的研究，所以很自然地想到，是不是可以研究一下肠道菌群与蜜蜂糖代谢的关系。”韩本凤说。
韩本凤在进行蜜蜂取样。
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这个研究的实验设计思路并不复杂：先培育出无菌蜜蜂，然后对其中一部分无菌蜂定植肠道菌群。之后检测无菌蜂和有菌蜂的胰岛素样肽基因水平是否有显著区别，血糖和甘油三酯等指标是否有显著差异，是否会表现出类似于糖尿病的症状。
结果让人惊喜：相较于携带野生型菌群的蜜蜂，无菌蜜蜂的胰岛素样肽表达显著降低，并且出现了诸如高血糖、脂质储存受损等现象。在人类中，Ⅰ型糖尿病患者的典型症状是胰岛素缺乏，而Ⅱ型糖尿病患者并不一定缺少胰岛素，但由于胰岛素抵抗等问题，使得血糖无法得到正常调节。从这个角度来讲，这些蜜蜂类似于患上了Ⅰ型糖尿病。
接下来，研究人员从蜜蜂体内的5种主要肠道细菌中，锁定了在胰岛素样肽变化中发挥了关键作用的菌种——Lactobacillus Firm-5，以及这种细菌的关键代谢物——琥珀酸。进一步实验证实，对无菌蜜蜂直接补充琥珀酸或者接种Lactobacillus Firm-5，都能够有效缓解它们的高血糖等代谢紊乱症状。
“对蜜蜂来说，胰岛素系统的意义还不仅仅在于调节能量代谢。”论文通讯作者之一、中国农业大学植物保护学院讲师张雪进一步解释，“蜜蜂是一种生活史非常复杂的社会性昆虫，它们随着年龄增长，会经历复杂的职能变化。例如较小的时候在蜂巢中担任哺育蜂，长大一些后会出巢成为采集蜂。在这个过程中，胰岛素调节下的能量代谢，与蜜蜂行为和‘身份’的转化有着非常密切的联系。”
从演化的角度来看，蜜蜂与哺乳动物差异很大。例如蜜蜂体内根本没有胰脏这个器官，它们的胰岛素样肽主要是由脑部分泌的。即便如此，昆虫与哺乳动物在代谢调控上仍然存在一定共性。
“在人体中，也有类似的肠道菌和分泌物。特别是琥珀酸，还是一种重要的疾病指标。这次的研究发现为我们探索人类Ⅰ型糖尿病的干预，开辟了一个新的视角。”作为论文通讯作者之一的周欣说。
周欣常常感慨，蜜蜂是一种多么奇妙的研究对象。在这次的课题中，蜜蜂独特的生长发育史，给研究人员带来了很大的便利。
大多数物种的无菌个体，都需要经过复杂且成本高昂的培育来获得。而蜜蜂作为一种完全变态发育的昆虫，在从幼虫到成熟蜂蛹的阶段，身体会经历一次脱胎换骨的变化。“几乎就是把原来的身体全部打乱，重新排列。在这个过程中，蜜蜂幼虫原本的肠道内表皮会完全脱落，原有的肠道菌也随之离开了虫体。”周欣解释道，“其间，每只蜜蜂都住在各自的单间——六角形的蜂脾中，蜂脾上还有盖，是个理想的封闭空间。”
科研人员只要把这个阶段的蜂蛹夹出来，放进无菌箱中，这样羽化出来的蜜蜂，就是天然的无菌蜂。在无菌蜂基础上，还可以定向植入普通蜜蜂的肠道菌群，或者一些特定的菌种。这种巧借天工的实验方法，常常让研究其他动物的同行们表示羡慕。
但这种“捷径”也带来了一些问题：不同于经过严格育种流程的实验动物，这些蜜蜂的遗传背景没有那么统一，需要对大量的个体进行实验，才能确保结果的真实有效。因此这项研究背后的工作量依然巨大。
在蜜蜂中，除蜂王寿命较长外，雄峰、工蜂等都只能活短短几个月，且集中在较为温暖的季节。因此他们每年只有4月底到8月底或9月初这段时间可以做实验。为了尽可能延长实验时间，有几年，韩本凤需要飞到海南三亚去，在崖州湾科技城开展工作。
“到了三亚以后，才发现那边实验平台还不太完善，需要从仪器和试剂开始，一点一点地搭建起来。”韩本凤回忆道。
韩本凤笑称自己是实验室里最爱哭的学生。当她在工作中遇到挫折时，常常和老师说着说着就哭了。但为了实验需要，她会连续几天住在实验室里，守着蜜蜂，每隔2个小时就去观察一次，喜怒哀乐都围绕着这些小生命。这成了她人生中一段非常重要的时光。
得知论文即将上线那天，她第一时间给张雪老师打电话，说着说着，又哭了出来。
（从左至右）张雪、韩本凤、周欣。
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回顾整个研究历程，周欣觉得这项工作最迷人之处，就是在人们习以为常的地方，发现一个明明就在那里，却一直没有被关注到的科学问题。而经过一番探索，为这个问题找到令人信服的答案，则更让人感到振奋。
“对这项工作的意义，我们不需要太多专业背景的解释，也不需要很多术语，一说出来，大家就都理解，都会心一笑。这种感觉真的很好。”他笑道。
论文DOI：10.1073/pnas.2405410121.
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