作者:甘晓,李贺 来源:中国科学报 发布时间:2024/1/30 10:44:54
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“看”得更清!RNA结构解析新技术孕育新发现

 

“结构决定功能”是物质科学界的基本共识。目前,非编码RNA的结构解析难题是开展其调控功能和作用机制研究的一大瓶颈。

与编码蛋白质的信使RNA(mRNA)不同,非编码RNA往往需要先形成二级结构,并在RNA结合蛋白的帮助下折叠成更为复杂的高级结构,进而与其他RNA分子相互作用以发挥生物学调控功能。因此,解析非编码RNA的结构和作用靶标是理解其功能机制的关键。

面对这一挑战,在国家自然科学基金重大研究计划“基因信息传递过程中非编码RNA的调控作用机制”支持下,中国科学院生物物理研究所研究员薛愿超带领的科研团队在RNA结构解析及RNA-蛋白质相互作用等方面取得了多项重要成果。

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Alu序列介导增强子-启动子RNA配对和转录激活示意图(科研团队供图)

科研团队创建了RNA原位构象测序技术“RIC-seq”。以该技术为主要手段,他们首次全景式解析了非编码RNA的二级结构、作用靶标和高级结构。该原创技术获得了国家发明专利,并已成功进行成果转化。在此基础上,该团队还发展了capture RIC-seq、vRIC-seq等一系列新技术和新方法,用于解析特定RNA结合蛋白所介导的RNA构象。

新技术会带来新发现和新理论。科研团队利用创建的RIC-seq技术,首次发现DNA上可与蛋白质结合的“增强子”和“启动子”区域产生的非编码RNA相互作用,并利用这样的相互作用准确识别出哪一个“增强子”调节哪一个“启动子”。

同时,实验还发现,增强子-启动子RNA配对和转录激活由大多数哺乳动物DNA中都存在的“Alu序列”介导。这革新了Alu序列“无用”的传统观点。

这两项研究成果先后于2020年、2023年发表于《自然》。

非编码RNA往往与RNA结合蛋白相互作用以形成复杂的高级结构,进而发挥调控功能。在RNA-蛋白质互作位点鉴定方面,科研团队开发了LACE-seq方法,通过线性扩增逆转录酶在RNA结合蛋白(RBP)结合位点处的终止信号,首次实现了在单碱基分辨率和单细胞层面精准鉴定RBP的结合位点。

新冠疫情期间,清华大学生命科学学院副教授张强锋团队为了从RNA结构的角度理解新冠病毒的复制和致病性,利用“icSHAPE”技术,绘制了细胞内新冠病毒全基因组RNA二级结构模型,并利用开发的PrismNet人工智能算法预测了42个可与病毒基因组RNA相互作用的宿主蛋白。

在此基础上,他们发现了一些药物可以通过抑制宿主RNA结合蛋白而影响病毒复制。这些研究工作为新冠防治提供了潜在的靶点和治疗性药物。

 
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