作者:张双虎 来源:中国科学报 发布时间:2023/9/26 15:49:03
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“细胞因子海绵”肿瘤免疫治疗显优势

 

近日,国家纳米科学中心研究员梁兴杰、吴雁课题组合作,在预防嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)诱导的细胞因子释放综合征方面取得进展。相关研究在《自然-生物医学工程》在线发表。

CAR-T免疫疗法已在治疗恶性血液瘤,尤其是B细胞淋巴瘤等方面展现出巨大优势。然而,CAR-T 细胞在杀伤肿瘤的同时,也会刺激免疫细胞尤其是巨噬细胞释放大量的炎症因子,这些炎症因子会导致高烧、低血压、体重衰减、血管渗漏、器官衰竭等症状,严重的甚至会导致病人死亡。这些和CAR-T相关的症状统称为细胞因子释放综合征(CRS)。 

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“细胞因子海绵”抑制炎症示意。国家纳米科学中心供图

尽管CAR-T细胞诱导的CRS为高概率事件,但CRS本身没有特异性生理指标进行诊断,所以很难精准地提前评估CRS是否发生,什么时候发生及它的严重程度。现在的医疗措施通常在CRS出现之后进行干预,这在一定程度上能缓解或抑制相关症状,但已发生的症状,如血管渗漏会对病人造成不可逆的损伤。

美国食品与药品监督管理局(FDA)目前批准白介素6(IL-6)阻断抗体用于治疗CAR-T诱导的细胞因子释放综合征,但这些单克隆抗体仍面临着一些严重的问题,包括系统毒性,发挥效应的时间短等。而且,由于在正常条件下IL-6分子本身也维持着一些重要生理功能,如促进B细胞增殖等。因此提前或者在CRS没有发生时注射阻断抗体,会对正常条件下IL-6浓度和相关功能产生一定的影响。

基于疾病特点和目前的用药问题,国家纳米科学中心梁兴杰团队联合吴雁团队提出“细胞因子海绵”(IL-6抗体-水凝胶偶联物)策略,用于预防CAR-T细胞诱导的细胞因子释放综合征。在该研究中,研究人员通过将IL-6抗体化学连接在温敏水凝胶上。在CAR-T细胞回输前,将细胞因子海绵注射到皮下。当CAR-T细胞诱导产生炎症因子风暴时,注射的细胞因子海绵能实时可控地吸附炎症因子IL-6,因此来预防和抑制CRS相关的症状。

通过控制水凝胶中抗体的比例,皮下注射的细胞因子海绵不会对正常条件的IL-6浓度产生影响。只有当IL-6浓度升高或高于正常值时,细胞因子海绵才会实时地吸附炎症因子IL-6。这种响应性地吸附特性不仅绕开了复杂的疾病评估过程,也转变了CRS管理的策略,即从传统的抗体阻断缓解,到有效地预防抑制。

团队在多种模型上验证了“细胞因子海绵”对CRS的治疗效果,包括人源化的CRS模型。“细胞因子海绵”不仅能够有效地抑制多种炎症因子的升高,也极大地缓解了CRS相关的症状,提高了肿瘤模型小鼠的生存率。同时,“细胞因子海绵”没有影响CAR-T细胞在体内的抗肿瘤效果,证明了其优异的安全性能。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41551-023-01084-4

 
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