作者:张晴丹 来源:科学网微信公众号 发布时间:2022/11/3 20:55:51
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抗抑郁药物研究取得突破!6年研究终登Science

 

文丨《中国科学报》记者张晴丹

“孙楠摔断腿了!”当南京医科大学生殖医学国家重点实验室和药学院PI周其冈教授得知自己的学生出事了,心里咯噔一下。

那时,为了完成一个比较难的在体电生理实验,博士生孙楠趁着暑假去了徐州医科大学。由于端着鼠笼遮挡了视线,下楼时不小心踩空,这才发生了意外。

跨度6年的研究,每个人都为之付出了许多。除了那次摔伤事故,还有学生延毕也没能等到文章发表,期间研究经费还差点中断……好在所有逆风而行的勇气,都化作劈风斩浪的利刃,最终迎来光明。

北京时间10月28日凌晨,Science发表了这项重磅研究成果,该研究团队提出了一种新型快效抗抑郁药设计。

国际同行和媒体也对该研究作出高度评价,认为这是“单胺假说”提出近60年来、氟西汀发现50年来,抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。

值得一提的是,这篇论文所有作者全部来自中国,同时也是南京医科大学为第一通讯单位的首篇Science。孙楠为论文第一作者,周其冈为论文第一通讯作者。

轰动全球的重磅发现

提到抑郁症,人人不陌生,这已经是当今时代的一个高频词汇。

抑郁症主要症状:长期反复出现的心境低落痛苦绝望、缺乏正常快乐体验、丧失以往兴趣爱好、悲观厌世自卑自责、甚至具有自杀倾向等等,伴随着睡眠障碍、食欲下降、内分泌紊乱等一系列的神经官能症。

抑郁症已成为全球的一个痛点,发病率极高。尤其在新冠疫情发生以来,全球新增7000多万抑郁症患者,人们对精神层面的应激反应更加敏感化。

然而,治疗抑郁症的研究一直磕磕绊绊。

1954年,第一代抗抑郁药物异丙肼问世。它通过抑制单胺氧化酶发挥作用,但由于其靶点缺乏特异性,会导致严重的副作用。异丙肼于1961年早早地退出了历史舞台。

紧随其后,接替它的是1956年研发出的第二代抗抑郁药物丙米嗪。但后来的研究发现,它同样也有很多副作用,比如用量不当会导致中毒。

不过,一个重要节点是,科学家在这个基础上提出了抑郁症非常经典的“单胺假说”——抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降;升高突触间隙单胺递质浓度(主要是5-HT)能发挥抗抑郁作用。

基于“单胺假说”,美国礼来公司开发了选择性5-羟色胺转运子(SERT)抑制剂氟西汀,即“百忧解”,为第三代抗抑郁药物,在1987年一经上市便风靡全球。“百忧解”临床抗抑郁效果比之前的都要好,是“重磅炸弹”级药物,年销售额超100亿美元。

该药至今仍是临床一线抗抑郁药物,但上市35年来未能有新的突破,其缺点一直存在。“用药之后并不能立马起效,有的患者可能服用两三周甚至1个月才开始显现疗效。这对于那些重度抑郁症、有自杀倾向的患者十分不利。”周其冈在接受《中国科学报》采访时表示。

为什么氟西汀不能很快起效、疗效不稳定、部分患者无效?如何找到一个新的靶点实现快速起效?为了解决这些问题,研究团队开启了全新的征程。

自2011年迸发出一些灵感后,周其冈和团队成员便不断追踪那些蛛丝马迹。“我们在做文献调研后形成了一个假说,假设SERT与神经元型一氧化氮合酶(nNOS)的偶联在中缝背核区,它具有高度特异性,在大脑里只有这个地方存在。”周其冈说。

前面提到的氟西汀正因没有特异性而存在诸多缺陷,临床效果也差强人意,只对30%~50%的患者有效。甚至有的患者用药后病情加重,曾经出现过青少年服药后自杀的情况,药物风险很高。

“我们的想法或许可以实现靶点特异性,也就不依赖于脱敏,这就有可能克服旧靶点带来的全部问题,或能实现快速起效。”周其冈表示。

为了论证这个创新性的想法,他们耗费了好几年的时间。最初团队还专门买了一块黑板放在办公室里,利用两周时间,每天从早到晚封闭式进行理论推导。最终逻辑推导下来发现这是非常好的靶点。

周其冈(中)在实验室指导学生 受访者供图

然后,他们围绕相关理论开始大量投入精力、经费和时间。经过多年的研究,他们终于破解诱发抑郁的过程,并发现解耦联机制,可发挥快速抗抑郁作用。根据这个新靶点,该团队合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7,发现ZZL-7在注射后2小时便能发挥抗抑郁作用。

这是一种全新的能快速起效的候选抗抑郁药物。而这项研究对抑郁症经典假说“单胺理论”具有革新意义。

被Nature拒稿,转投Science

这篇论文,光是撰写,就花了4年多时间。用周其冈的话说,就是“我们真的做了充分的准备”。

这段时间里,他们在理论基础上不断补充新的实验,寻找新的证据。就在孙楠临近博士毕业的时候,相关研究仍未做完。“因为毕业的需要,学生打算投十几分的期刊,觉得肯定够用,但被我坚决阻止了。”周其冈回忆道。

他认为,这么重大的研究本就是一次“长跑”,既然做了就要把它研究透彻,不能仅仅是为了发表论文。“我们这样坚持下去,肯定是有回报的。”

看到导师的坚持,孙楠也逐渐坚定信心,直到他博士毕业后的两三年依旧没有停止这项研究,即使去了新的工作单位,相关实验仍在开展。

为了能让文章投出后“一路畅通”,研究团队甚至还会去预设审稿人可能会提出的问题,并对可能存在遗漏的地方逐一排查。最终版的文章完成后,他们又花了4个月左右时间反复检查内容,直到都确认稳妥后才投出。

然而,出师不利,文章刚投出就吃了个闭门羹。

他们第一次是投给了Nature,虽然收到了编辑对研究成果的高度肯定,但论文仍被拒了,编辑给的理由是“认为这项研究不是排他性的”。就这一句话,周其冈至今仍然百思不得其解。

“当时,编辑推荐转到Nature Neuroscience,我们拒绝了。因为我们对这项研究很有信心,所以我们转投了Science。”周其冈说。

这一次,一投即中。文章得到Science编辑的赞赏,当时回信内容里的两个简单单词“Great interesting”,已经是对文章内容非常地肯定。更惊喜地是,文章修回时还有一个重要信息:编辑认为这项研究十分重要,于是把稿件“升级”——从Report升为Article。

在审稿意见里,两位审稿人都提了大概10个非常细节的问题。巧合的是,两位审稿人“英雄所见略同”,其中有5个问题重叠,这为研究团队省了很多事。

针对审稿人提出“给靶点特异性提供更多有力的证据”等问题,研究团队做了很多补充实验。其中一个关键点令审稿人颇为惊叹。

实际上,氟西汀还有个副作用,它会影响到外周尤其是血液等其他组织的一些SERT,因为它是SERT的抑制剂。而该团队研究的是解偶联剂,审稿人让他们去找SERT-nNOS偶联是否存在于外周的线索。

“在看到修回的稿件时,审稿人很是兴奋,认为这个新靶点太特异了,连外周也没有,在大脑里面就基本特异性存在于中缝背核区。他们也进行了相应的调研,结果跟我们的发现完全一致,并认为其作用确实是可以预见的。”周其冈表示。

后来,文章再也没有经历波折,就连编辑也希望能快点发表。文章1月28日投出,到最终发表,花了9个月时间。

做研究,就是要拼的!

那年高考失利,周其冈一直不甘心。为了有更好的发展,他考研到南京医科大学药理学方向,直博5年毕业后,因成绩优异获得了留校任教的资格。

周其冈对抑郁症研究产生浓厚兴趣,是源于2003年Science上发表的一篇轰动一时的文章,里面讲了抑郁症发病机制和神经元再生之间的关系。他也成了导师实验室里第一个进行抑郁症方向研究的学生。

做博士后期间的周其冈 受访者供图

一开始,身边没人做抑郁症研究,周其冈只得靠自己慢慢摸索、从零开始。“最初造模的时候,因为缺乏经验,导致大半的小鼠丧命。我只能反复实验,不厌其烦,并大量阅读文献积累知识。”

他身上的那股韧劲儿多少年来从未改变,很受导师欣赏。但凡能亲自动手的,便不会假手于人。

在美国克利夫兰医学中心做博士后时,周其冈做了一件令人震撼的事。前面已有一位博士生用一年时间做了3盒组化玻片,周其冈来了之后,仅用一年便做了20多盒组化玻片,到了第二年已累积到50盒。

一盒里通常有100张组化玻片,也就是要解剖100只小鼠,并把它们的组织切下来贴到每一张玻片上,拿到显微镜下观察结果。50盒则意味着解剖了5000只小鼠,这工作量令人瞠目结舌。

周其冈在美国3年博士后期间积累的组化玻片盒 受访者供图

当问起为什么要这么“卷”时,周其冈表示,“出国前我就已结婚并有了孩子,出国做博士后就是为了学真本事,我不能辜负家人的付出,所以只能卖命地干。做研究,本就是要拼的!”

究竟有多拼呢?做博士后的3年,周其冈每周只休息半天。除了回宿舍睡觉,其余时间从早到晚都泡在实验室里,跟上了发条似的。

“那边的‘老板’抓得很紧,每周一早上9点开组会,我们每个人都要汇报工作。所以我的周六日基本上都过得很不安,一直处在有压力的状态中。”周其冈说。

另外,他所在的实验室其实是一个“夫妻店”,平时“老板娘”的座位就在邻座,对组员形成无形的监督和压力。所以这也强迫他做很多实验,只有晚上回到住处后才有时间看文献。

“我给自己定了一个计划,每天要做5个实验,交叉进行,工作强度可想而知。毫不夸张地说,在美国3年,我从未出去旅游过。”周其冈表示。

3年高强度“魔鬼式”历练,他不但实践能力大幅度提升,也开阔了眼界、增加了自信,更是明确了将来的研究方向。

回国后,他艰难地建起了实验室。“申请经费很难,一个国自然中标率仅有1/5~1/6,而且经费用起来如‘水推沙’。我们刚建实验室那会儿,50万一年就花光了。所以我那时也遇到过经费快断的情况,经常夜不能寐,凌晨两三点还圆睁着眼睛,满心焦虑。”

经历了巨大的煎熬,直到后来申请到学校重大项目校级经费,才算度过了难关。

尽管撑起一个摊子万般不易,周其冈也从未对科研失去热忱。

为了方便学生们阅读文献时有的放矢,他还牵头创建了实验室内部的文献数据库。这是一个庞大的网络共建系统,里面收录了近1万篇文献,并针对不同疾病进行归类,每个疾病类别下面又将细胞、信号通路、蛋白质等细分到各种文件夹。

他对科研的执着已深入骨髓,缺什么就研发什么。刚开始做抑郁症研究的时候,监测小鼠抑郁行为没有趁手的仪器,仍使用比较原始的方法——计时器。但由于计时器有声音,会对小鼠造成刺激干扰,想了很多办法都去不掉声音。

于是,他自己发明了一套电子化抗抑郁药筛选仪器,相关研究发表在Nature Protocols上。目前该仪器已在市面上销售,为抗抑郁研究提供了极大便利。

发明的电子化抗抑郁药筛选仪器,已经获得专利授权、软著等,获得国家检验证书,目前正在申请国际专利。 受访者供图

如今,这篇Science论文的发表,又给周其冈的履历添上浓墨重彩的一笔,但他并未感到有多自豪。“这不是一个顶峰,我们的目标也不仅仅是为了发文章。除了要在研究的各个细节做到尽善尽美外,我们还想在国际上建立起自己的声誉,做出真正能造福于临床、有实际应用价值的成果出来。”

论文链接:

www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33838294/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29988104/

 
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