缪刚（右）正在为甲状腺癌患者手术。

两年前，赵亮（化名）在一次常规体检中被发现甲状腺结节。在医生的建议下，他来到北京医院就诊。

“当时，我们在超声引导下通过细针穿刺进行细胞学检查，倾向为甲状腺乳头状癌。随后，手术一切顺利，患者术后恢复良好，无声音嘶哑或饮水呛咳。”北京医院甲乳疝外科副主任缪刚告诉《中国科学报》。

不过，问诊过程中的一个细节，触动了缪刚的职业敏感神经。患者自述，其父亲曾于2013年因双侧甲状腺乳头状癌伴左颈及中央区淋巴结转移行甲状腺全切加淋巴结清扫手术。

“于是，我们建议他的两个胞妹也进行甲状腺超声检查。结果不出所料，二人同样患有甲状腺乳头状癌伴颈淋巴结转移。”

最后，术中发现该家族的患者均出现颈淋巴结转移及局部浸润，并进行了甲状腺切除及颈淋巴结清扫术，以达到彻底切除肿瘤及转移灶、最大程度避免肿瘤复发的目的。术后病理也提示，该家族确为甲状腺乳头状癌伴颈淋巴结转移。

“所以，甲状腺专业医生在临床中例行询问患者的家族史，一定要关注其一级亲属的甲状腺情况，提高对家族性甲状腺癌的认识。”缪刚说。

首次发现突变基因

“这就是典型的家族性甲状腺癌。”缪刚表示，甲状腺癌通常可分为散发性和家族性，其中家族性甲状腺癌是指家族一级亲属中有2例或2例以上甲状腺癌患者，并排除家族性肿瘤综合征及放射线暴露史。而家族性甲状腺癌根据肿瘤细胞起源不同可分为家族性甲状腺髓样癌（FMTC）和家族性非髓样甲状腺癌（FNMTC）。

国际多中心流行病学数据显示，家族性非髓样甲状腺癌约占所有甲状腺癌的5%~10%，按病理类型可分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌和甲状腺未分化癌。其中家族性甲状腺乳头状癌（FPTC）占85.7%，而未分化癌则较少见（2.3%）。国内暂无相关的流行病学数据。

现有的科学研究发现，FPTC患者与散发性甲状腺癌患者的临床特征存在较大差异。FPTC具有更高的侵袭性，患者发病年龄更早、复发率更高且临床预后较差，区域淋巴结转移、腺外浸润、肿瘤腺体内散播等均较散发患者高。

据缪刚介绍，家族性髓样癌的易感基因已明确，是由RET基因突变引起的常染色体显性遗传病。但家族性甲状腺乳头状癌的易感基因尚未明确，临床对FPTC的致病基因、临床特点及治疗原则均不明确，临床上相关基因检测尚属空白。

“目前，临床上对家族性甲状腺癌的诊断主要依据临床对患者家族史的问诊，询问患者一级亲属中甲状腺的情况，诊断仍存在一定的滞后性。”鉴于此，缪刚课题组开展了对家族性甲状腺乳头状癌的研究。

经北京医院伦理委员会批准以及患者和家属同意，缪刚课题组对该家族外周血DNA进行了全基因组测序。经过分析高通量测序数据及实验室验证，他们首次发现并报道了CHEK2 c.417C→A突变与家族性甲状腺乳头状癌相关，为明确FPTC的分子诊断和治疗提供了理论基础。相关研究成果于近日发表在美国甲状腺学会创办的学科杂志《甲状腺》上。

为早发现家族性甲状腺癌创造条件

以往认为FNMTC家系在临床上罕见，因此并未引起足够重视，对其相关报道也甚少。随着甲状腺癌的发病率逐年增加，在临床有相当一部分患者都患有家族性甲状腺癌，严重危害人类健康。

“我们的研究发现了CHEK2 c.417C→A突变与家族性甲状腺乳头状癌相关，这些发现为明确FPTC的分子诊断、分子分型和个体化的精准治疗提供了理论基础，有助于早期发现家族性甲状腺癌患者，从而进行早期随访并采取积极的治疗策略，争取更好的治疗效果，真正使患者受益。”缪刚说。

比如，16岁的甲状腺癌患者（家族史）在发现时已经有大范围淋巴转移。如果医生能够通过家族基因突变缺陷预判其属于高危人群，就有可能对患者进行早期筛查，最终达到早发现、早治疗的目的。

该论文审稿人也认为，“CHEK2易感基因突变在对照人群中极其罕见，在此研究中报道的甲状腺乳头状癌家族中得到了全面的识别与证明。并且，研究者对新的突变进行了详实的实验室数据验证，具有非常重要的科学价值，甲状腺专科医生对此会很感兴趣。”

进一步扩大家系研究范围

采访中，缪刚告诉记者，他们遇到的最大困难是，多成员家系患者的招募及血样采集。因为遗传易感基因的准确性确定依赖于家系中患者的个数及累及的代数，而现在优生优育的观念深入人心，累及多代及多级亲属的家系较为难得。

此项研究中的家系两代共有4人患有甲状腺癌，但这4位患者及亲属居住在不同的城市，对患者的体检及血样采样也存在一定困难。患者及亲属最终来到北京医院进行了体检及血样采集，确保了研究的顺利进行。

此外，该研究应用全基因组测序技术获得的数据量较庞大，这给筛选易感基因带来了一定的难度。

“为此，我们建立了多层次多角度的滤过标准，从而在繁杂的信息中摘取有价值的突变。”缪刚说，未来，他们将进一步扩大家系的研究范围，进一步确立FPTC的易感基因谱，阐明FPTC的分子发病机制，力争将基础科研结果转化为临床应用，以解决甲状腺外科临床中的难题。

相关论文信息：https://doi.org/10.1089/thy.2019.0774