图说： 衰老和节食影响大鼠多组织稳态的系统生物学研究

伴随着衰老，多种器官功能会逐渐衰退，从而诱发神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病。

科学家们发现，延缓衰老的一系列可能的方法中，节食的效果明显。

由于组织器官的异质性，不同组织器官在衰老过程中会呈现出不同的细胞及分子特性。利用传统的研究技术，很难精确揭示这些细胞类型特异性的分子变化及调控规律。因此，一直不清楚节食干预在不同组织细胞类型中的分子机制。

最近，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组、中国科学院基因组研究所张维绮研究组，及美国索尔克生物学研究所等科研机构合作，揭示了节食通过调节多组织的免疫炎症通路进而延缓衰老的新型机制。

该研究发现，从中年期开始对大鼠进行“七分饱”干预可以降低其组织、细胞和分子水平的衰老指征，使其寿命明显延长。同时，研究人员绘制出跨越9种大鼠组织，包括100余种细胞对衰老和节食响应的高分辨率分子图谱。相关论文于2月28日在线发表于《细胞》杂志。

节食大鼠肉眼可见变苗条

最初，研究人员在同一环境中饲养了一批实验大鼠，雄雌各半。在18个月大的时候，大鼠到了人类的“不惑之年”。研究人员希望从这个阶段开始引导大鼠们节食。通过一周的观察，他们记录下大鼠每天的正常食量，然后随机抽取一半动物组成节食实验组，将供食量梯度减少，直至正常食量的70%左右。将剩下的一半作为对照组，大鼠想吃就吃。

至于为什么是“七分饱”，研究人员认为，这既可以保证大鼠基本的能量需求，又不会让它们吃的太饱，吃到满足。

9个月过后，对照组和实验组的大鼠基本活到了老龄阶段（相当于人年龄的70岁左右）。

在相同的饲养环境中还生活着一批正常进食的5个月大的“小鲜肉”大鼠（相当于人年龄16岁左右），作为年轻对照组。

“节食的大鼠不仅肉眼可见地变苗条，而且多种指征都显示，它们也比同龄大鼠更加年轻。”该研究的第一作者马帅说。

他介绍，通过比较只存在年龄差异的“小鲜肉”组与“老龄”对照组，发现衰老能够给大鼠的组织细胞比例带来巨大的变化，即超过70%的细胞类型组成比例都会发生“异常”改变；而比较年老对照组与食量受限制的年老节食组，可以发现节食有效逆转了衰老过程中超过一半的细胞比例的变化，提示“七分饱”有效地抑制了衰老引起的细胞组成改变。

多维度解析衰老分子机制

通过高通量单细胞和单核转录组测序技术，研究人员得到了20多万个单细胞及细胞核的转录组分析数据，这些数据分别来自“小鲜肉”组、年老对照组、年老节食组大鼠的皮肤、脑、肌肉、主动脉、棕色脂肪、白色脂肪、肝脏、肾脏和骨髓等9个组织。而后绘制出了在衰老和节食状态下，不同组织器官的单细胞分子网络图谱。

基于这一图谱，他们从细胞类型组成、细胞类型特异性差异表达基因、核心调控转录因子及细胞间信号通讯网络等方面，全方位解析了衰老和节食对大鼠不同组织器官和细胞类型的影响。

在细胞类型组成方面，研究者发现，年老大鼠的组织器官中，与机体免疫调节密切相关的免疫细胞增加，如中性粒细胞和浆细胞等。此外，促炎型巨噬细胞（促进炎症发生）相对抗炎型巨噬细胞（抑制炎症发生）的比例也有所增加。这些结果表明，多组织免疫炎症压力的升高是衰老的标志性特征。

而“七分饱”可以有效地逆转免疫细胞比例在衰老过程中的异常变化。

在基因表达方面，研究发现，衰老在不同组织和细胞类型中均会引起基因表达的明显变化，其中超过1／4的变化可以被节食逆转。这些可逆转表达的基因受到炎症反应和脂质代谢相关的转录因子的调控。

“通过对差异表达基因的分析，我们发现S100A8蛋白的血清含量随衰老显著上调，且能够被节食逆转，因此该蛋白可以作为衡量机体衰老程度的潜在分子标志物。”该研究的共同通讯作者、中科院北京基因组研究所研究员张维绮说，衰老导致Ybx1等核心调控转录因子在干细胞中的表达下调，节食也可以逆转这种变化。

她介绍，“两个细胞之间若想建立通讯，其中一个会产生配体，就像是发出一条信息，另一个细胞若想收到这个信息，就会产生一个相应的受体。对于年轻的大鼠来说，受体和配体的表达都在正常范围内，而随着衰老，这些配体和受体的表达量发生紊乱，就会出现细胞间通讯过载。而‘七分饱’可以抑制这些异常变化。”

为衰老预警提供生物学标志物

据了解，该研究通过多种技术联合应用，首次在多器官组织、多细胞类型层面上系统地解析了机体衰老的细胞和分子变化规律，揭示了慢性炎症是哺乳动物机体和器官衰老的特征，为衰老预警提供了新型生物学标志物。

“联系到人类，首先我们可以在人的血液中寻找这些影响衰老的关键因子，探究人类是否满足这个规律，进而把这些因子当作评价指标，评价运动、喝酒等行为方式对衰老的影响。”该研究的共同通讯作者、中科院动物研究所研究员曲静说。

她表示，该研究也从系统生物学角度揭示了节食干预免疫调节，进而调控衰老进程中的重要作用，为进一步开发衰老及相关疾病的干预策略奠定了理论基础，在科学应对老龄化方面具有潜在价值。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.008