第二十二届中国国际高新技术成果交易会（以下简称高交会）于11月11日至15日在深圳会展中心举行。中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称广州健康院）共有两个项目参展，分别是“人源化小鼠及其临床前评估平台的建立及应用”和“人源化猪胰岛的移植治疗”，引发广泛关注。

“基因编辑猪”分泌人胰岛素

广州健康院研究员赖良学团队利用精确的基因编辑技术，推出“人源化猪胰岛的移植治疗”，在没有引入外源基因的情况下，对猪胰岛素基因进行了定点修饰，使猪胰腺完全分泌人胰岛素。该成果有望为糖尿病人提供更为理想的临床异种胰岛移植供体。

糖尿病主要有三种形式：I型、II型和妊娠期糖尿病。全世界每6秒钟就有一个人因糖尿病死亡，中国的糖尿病患者人数已经位居全球第一，成年人总糖尿病患病率为12.8%。糖尿病及相关并发症的治疗费用十分巨大，据估计每年超过6700亿美元，该数字高于美国全部的军事费用。

目前，对糖尿病的治疗包括胰岛素注射和胰岛移植。猪源胰岛素曾经被广泛采用，利用猪胰岛进行异种移植治疗糖尿病的相关研究，最近也取得良好进展。但猪与人相比，胰岛素蛋白存在一个氨基酸的差异，人胰岛素B链第30位氨基酸是苏氨酸，而猪胰岛素是丙氨酸。这一个氨基酸的差异使猪胰岛素在人体中的降血糖效价较低，而且长期使用容易诱发抗体产生。

赖良学团队将TALENs及CRISPR技术与单链寡核苷酸结合，建立了猪基因组无痕定点编辑技术，利用该技术在体细胞中将猪胰岛素基因编码β链第30位丙氨酸的密码子GCC修改为编码苏氨酸的ACG，并获得了纯合子细胞株。同时，研究人员利用该细胞株作为核供体，通过体细胞核移植技术成功构建了人源化胰岛素克隆猪，利用高分辨率液相色谱串联质谱仪检测证实，从该基因修饰猪胰腺中提取的胰岛素完全为人胰岛素，而不含猪胰岛素。

从技术层面来看，该成果第一次在大动物中实现无痕的基因组定点修饰。而从研究成果看，人源化胰岛素基因修饰猪，由于胰腺中产生的胰岛素完全为人胰岛素，将来可为糖尿病的治疗提供人胰岛素，同时也可以为临床异种胰岛移植提供更理想的供体。“完全产生人胰岛素的猪胰岛组织，结合现在的生物材料技术，有望为胰岛移植治疗糖尿病带来新的突破。”赖良学说。

“鼠小弟”为人类健康“试药”

我国高端人源化小鼠模型的研究和应用与国际同行存在较大差距，迫切需要研发和建立具有我国自主知识产权的高度免疫缺陷小鼠及其人源化小鼠平台，建立一流的药物药效和毒性评估平台。

据介绍，广州健康院研究员李鹏研究团队自主研发的“人源化小鼠及其临床前评估平台的建立及应用”，高度免疫缺陷小鼠NSI品系，并基于该品系获得了多种人源化小鼠模型，已成功构建出多种基础人源化小鼠模型以及肿瘤人源化小鼠，建立了我国目前肿瘤覆盖范围最广、学术影响力最大的人源化小鼠平台。

所谓人源化小鼠，就是在小鼠体内生成人类的某些细胞、组织、器官，从而构建人源化器官或疾病小鼠模型，以用于研究人体的致病机理，开发新型药物。其建立的人源化小鼠技术服务平台，极大地推动了我国新药研发的临床转化应用，取得了良好的经济和社会效益。

该项目在NOD-SCID小鼠背景下，通过TALEN技术敲除IL2rg基因，获得了高度免疫缺陷小鼠NSI（NOD/SCID IL2rg-/-）品系，并进一步利用NSI小鼠开发了多种人源化小鼠模型，通过模拟人体病生理环境，完成了多项新研发药物的临床前有效性和安全性评估。

值得一提的是，李鹏是一名“80后”科学家。2011年，李鹏从英国剑桥Sanger研究所引进当时最先进的基因敲除技术，在NOD/SCID小鼠上敲除IL2rg基因，成功构建了我国首株第三代免疫缺陷小鼠NSI品系，突破了发达国家对我国的技术封锁，填补了中国人源化小鼠研究的空白。