利润空间低使抗生素研究难以吸引到足够资金。 图片来源：《科学》

今年1月，微生物学家Kim Lewis和Slava Epstein报告了他们关于“超级抗生菌”teixobactin的相关发现。这种培养皿中的化合物可以杀死若干种耐药性细菌。媒体争相报道了这项发表于英国《自然》杂志的发现，认为它是解决细菌耐药性日益增强问题的一种新方法。

美国白宫的一次新闻发布会也提到了teixobactin—— 一种由波士顿东北大学的Lewis 和Epstein从土壤细菌中分离出的抗生素。作为一项原创性研究，该成果旨在促成一项12亿美元的抗生素预算计划。而Lewis和Epstein经常被问及的一个问题是：“这项发现什么时候进入临床？”

现在，经过对难以培养的野外微生物进行多年繁殖，它们已经填满了一个培养皿。如此一来，两人就可以收获这些微生物“化学兵器”。但现在Lewis和他参与筹建的Novo生物制药公司却不得不为另一件事情忙碌。

“为了让实验结果进入临床，我们或者需要大量投资，或者需要一家成熟的制药公司作为搭档。”他说。无论如何，必须得有人为这项研究提供资金，才能让Lewis发现的天然化合物或其衍生物变成可溶、有效以及安全的临床实验药物。

抗生素行业“吸金难”

“抗生素相关研究很难在学术领域获得资助。当然，除了抗生素，还有其他领域的研究。”加州大学旧金山临床与转化科学研究所早期转化研究主任June Lee如是说，“但在抗生素领域，你很难找到投资者或合作伙伴愿意在早期投资……事实上，就是没有足够资金进入抗生素研究领域。”

考虑到近来发生的一些事件，这听起来似乎有些违反直觉，微生物正在对现有药物不断产生耐药性。比如，由英国首相戴维·卡梅伦委托进行的一项评审提出，到2050年，因为细菌耐药性带来的最严重疾病威胁每年可能会导致1000万人死亡。

然而，经济发展并不利于新抗生素的研发。Lewis和Epstein以及其他拥有潜在新抗体的研究人员面对的是一个忧虑过多、追逐利益的制药行业，他们面对的问题还因为近年来的科学和经济挫折而加剧。

像Lewis一样的研究人员不得不与当前依然适用的各种价格低廉的通用抗生素竞争。因为抗体治疗的普遍短期性会让制药商很难获得利润，再加上使用抗体会增加细菌产生耐药性的选择性压力，对于其他治疗方法全部失败的病例，医生通常会储备新批准的治疗方法。

今天，只有为数不多的几家大型制药公司愿意试水这些风险产业。大量初创公司和学术机构为了引起心存疑虑的投资者的注意力，彼此之间不得不激烈竞争。“多年来，我们一直让整个细菌研发领域处于饥饿状态。”波士顿大学卫生法律教授Kevin Outterson说，结果导致“许多好想法没有被持续跟进”。

动力或在小型企业

在抗体研发领域，产业会追逐存在高额利润的慢性病药物，如心脏病和高血糖等。正如一些研究人员所说的，当前处于“高利润畅销药物的时代”。同时，美国食品药品监督管理局（FDA）因受到一些已被批准的抗生素如泰利霉素引发的安全问题的刺激，也转而对批准各种新抗生素加强控制。为此，罗氏、赛诺菲、辉瑞、强生、百时美施贵宝、惠氏等公司也逐个加入礼来制药的阵营，放弃对该领域的投资。

目前，情况立即好转的迹象十分模糊。“未来你会看到大量报纸杂志报道……制药公司正在回归这一领域。”纽约市尼达姆公司生物技术分析师Alan Carr说，“然而，这是否会发生却让人质疑。”

在很多公司撤资后，依然坚持研发抗生素的阿斯利康在今年早些时候也宣布，将把旗下相关抗感染项目转入一家分公司。而在默克公司斥巨资收购Cubist制药公司之后，这家制药巨头随后就宣布，将解雇120名生物科技领域的研究人员，并且停止其早期抗生素研发部门。

“现在，很多研究人员都寄希望于大型制药公司，但是这些公司并不是创新的推动者。”华盛顿特区疾病动态、经济和政策中心负责人Ramanan Laxminarayan说，“应该存在的模式是让小公司做研发创新，然后让大公司吞并它们。”

很多人希望，大型制药公司重新参与抗生素研究将给投资实验带来更多资金、更广泛的药物开发经验，并对政策制定者和管理部门产生更多影响。但Laxminarayan坚信，只有小公司才能把药物带入市场，而且它们确实也应该这么做。在抗生素商业领域，各类公司还应该保持自信，相信未来会研发出比过去更多的抗生素。

尽管如此，最近密切关注这一领域的人已经发现了一些预示着情况有望好转的新迹象。“其中的一个复兴因子是补偿机制的回归。”Mahadevi说，美国国会法律制定者正在考虑一项法案，该法案将增加对抗生素新参与者的医疗补偿。

“局势正在转变。”Mahadevi说，“在形成完整的补偿机制图景前，一些人仍在观望。我们看到了这些动态，补偿机制确实尚不明确，但我们希望它能很快出台。”

局势或将云开月明

政府也在试图提供抗生素领域缺少的另一个元素：药物研发经验。美国和欧盟正在进行政策讨论，使抗生素研究变得对制药公司更具吸引力。

随着大型制药公司的退出，“它们此前拥有的所有经验也随着它们的离开而被带走。”康涅狄格州斯托宁顿岛抗生素领域退休咨询师David Shlaes说。他表示，在优化临床实验的潜在药物方面，很多小企业和学术研发实验室都没有足够的知识或资源。

美国的一项计划旨在为新的抗生素研究注入药物研发知识，同时还将提供大量资金。美国生物医学高级研究和发展机构（BARDA）的广谱抗菌素项目已经把为期5年、共5000万美元的合同投资额增加到8500万美元，用于临床阶段的研究，并且还向资金接受者提供智力支持——即向其研发团队派遣药物研发专家。

其他的计划也在尝试启动抗生素研发项目。欧盟和欧洲制药产业合作的另一个项目——欧洲革兰氏阴性抗菌引擎（ENABLE）已经集成了一个包括32家公司和科研机构在内的团队，并拨款8500万欧元，使研究团队在2019年完成革兰氏阴性菌感染临床实验第一阶段的研究。“我们本质上是一家制药公司。”

瑞典乌普萨拉大学微生物学家、ENABLE项目负责人Diarmaid Hughes说，小企业和研究实验室可以向该项目递交候选药物，如果专家对其感兴趣，ENABLE会支付并帮助它们做研发。

像一支由投资人和企业组成的抗生素冒险团队一样，Hughes 和他的ENABLE项目团队成员打算“放长线”作研究，并且希望当它们的研究项目到达昂贵的临床实验阶段后，抗生素市场可以变得友好一些。如果并非如此，Hughes说，这项工作至少有助于形成大量具有潜在价值的抗生素。

“如果一个项目因为经济原因被扼杀，它只能被冷冻在冰箱里。”Hughes说，“你可以想象一下，这就像在深海中发现油田一样。可能开发它在经济上并不划算，但是如果油价上升，你能知道油在哪里。”（红枫）