微胶囊规模化制备系统
□李惠钰
据中国最新糖尿病流行病学调查结果表明，在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别高达9.7%和15.5%。以此推算，目前中国大约有9240万成年人患有糖尿病，有1.482亿人处于糖尿病前期。
由于通过注射胰岛素治疗糖尿病的效果一般，细胞移植治疗有望成为控制糖尿病并发症的最佳方法，但是，细胞移植后人体往往会产生免疫排斥反应。因此，如何通过良好的生物材料进行物理法免疫隔离成为科研人员研究的重点。
由中科院大连化学物理研究所研究员马小军领导的生物医用材料工程研究小组，从上世纪90年代开始就从事免疫隔离材料的研究，目前已将生物高分子材料通过聚电解质络合反应形成生物微胶囊膜，成功实现免疫隔离。
优异的性能实现免疫隔离
目前对糖尿病尤其是Ⅰ型糖尿病患者的治疗大多以胰岛素注射为主，通过泵或注射器进行每日分次注射，可是治疗效果不佳，患者的依从性差。而胰岛组织或细胞移植治疗将是控制糖尿病并发症、提高患者生存质量的最佳治疗手段。
但是，细胞移植治疗技术在应用于临床前仍然有两个关键问题需要解决：一是如何获得可用于治疗疾病的细胞来源；二是如何解决细胞移植后人体所产生的免疫排斥反应。
马小军对此表示，细胞来源有望随着干细胞组织工程、工程细胞以及具有安全性异种细胞研发的迅速发展在近期内得以解决，而免疫排斥则可通过物理法免疫隔离得以克服。
生物微胶囊作为细胞移植免疫隔离的工具，它的基本原理在于微胶囊的膜是多孔性的，由于孔径的大小可以调控，因而对不同大小或不同性质的物质的透过也具有选择性。
具体而言，就是将人体内对微胶囊里的细胞有害的抗体及补体类大分子阻隔在微胶囊外，只准许细胞生存所需要的营养物质进入微胶囊，这样就保证了所移植的微囊化细胞可以在病人体内长期存活，同时还准许细胞分泌的药用物质扩散出微胶囊，从而起到治疗的作用。
例如，将胰岛细胞放在微胶囊内植入糖尿病患者体内，囊内的胰岛细胞就可以长期根据人体的需要，释放胰岛素及其他有用的物质，起到治疗糖尿病的作用。如果将肾上腺髓质细胞放在微胶囊内植入帕金森氏病人体内，囊内的肾上腺髓质细胞也可以释放多巴胺及其他有用物质，同样起到治疗作用。
“总的来说，就是把能分泌其他药用物质的细胞放在微胶囊内，然后移植到相应的患者体内，囊内的细胞就可以长期地根据人体的需要释放药用物质，从而起到治疗相应疾病的作用。”马小军说。
疗效在多项试验中得到证明
据马小军介绍，细胞移植用微胶囊的直径一般是在0.2~0.4毫米，内部包埋了针对不同疾病的活体细胞，可以直接采用注射器注射的方式进行移植，并且安全、简便、损伤小。
“多项实验证明，以微胶囊作为免疫隔离工具的细胞移植技术有望成为新的临床治疗手段。”马小军说。
早在1991年，中科院大连化学物理研究所就与加拿大多伦多大学合作，成功地进行了世界上第一组对7只自发性糖尿病猴的微囊化猪胰岛细胞的移植治疗试验，试验结果表明，在不用胰岛素注射的情况下，血糖水平维持在正常范围达120至804天，其他症状也得到良好的纠正。
1998年又与解放军总医院合作，进行了世界第一组移植治疗帕金森病氏病样猴的试验，将微囊化牛肾上腺髓质细胞一次性植入猴脑纹状体内，可纠正帕金森病的异常行为，作用时间超过24个月，其他生理生化指标也得到良好的纠正。
在人体实验上，还与解放军总医院合作进行了18例微囊化牛肾上腺髓质细胞一次性植入顽固性癌痛病人脊髓蛛网膜下，可在数小时内产生镇痛作用，精神和食欲好转，在无需使用免疫抑制剂的情况下，部分病人停止使用止痛药已持续超过数百天。
产品有望在“十二五”期间步入临床
海藻酸钠和聚氨基酸是生物微胶囊制备的两种基本材料，目前，移植级的海藻酸钠国家标准已经颁布。
马小军表示，大连化物所已经在进行规模化生产设计，产量将实现100公斤/年；采用基因工程技术规模化生产的聚氨基酸达到年产10吨水平，材料纯化和生产均具有完全知识产权，现有的材料产量可以满足百万人移植的需求。
目前，微胶囊规模化制备系统与工艺也已研发成功，单机可实现生产粒径为300um的微胶囊300ml/hr，按照100000个细胞/ml算，每位患者需要50万个细胞/份，单机可实现60人份/小时生产能力。
针对细胞源的问题，2010年4月美国NIH、FDA已经启动微囊化SPF猪胰岛移植治疗I型糖尿病（T1DM）的临床试验的方案和细节设计，而澳大利亚、新西兰、俄罗斯三国已率先启动微囊化猪胰岛治疗T1DM的临床试验。
在我国，2010年5月国家药监局已经启动微囊化细胞产品制备标准的起草工作，相关产品的生产工艺控制、评价标准已初步确定。
“微囊化细胞移植产品极有可能在“十二五”期间步入临床，成为治疗众多神经内分泌疾病及基因缺损性疾病的新技术。”马小军说。
《科学时报》 (2011-09-05 B4 企业合作)
