作者:徐华强等 来源:《自然》 发布时间:2017/7/28 15:01:25
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中科院上海药物所破解GPCR信号转导的磷酸化密码

 

中国科学院上海药物研究所研究员、国家“千人计划”特聘教授徐华强领衔的国际交叉团队经过联合攻关,再次利用世界上最强X射线激光,成功解析磷酸化视紫红质(Rhodopsin)与阻遏蛋白(Arrestin)复合物的晶体结构,攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。该项突破性成果于7月28日以封面文章形式发表于国际学术期刊《细胞》(Cell),上海药物所是第一完成单位。该项工作是徐华强合作团队延续发表在2015年《自然》(Nature)杂志里程碑式研究的又一重要突破。
 
生命的功能是信号传导密码来体现或来执行的,比如遗传的物质基础是DNA,它贮藏了生命的各种密码,其中最基本的一种是20种氨基酸编码。同样,GPCR信号通路需要“开”与“关”来调节,而“关”的信号就是由GPCR磷酸化密码来决定的。鉴定与解释GPCR磷酸化密码是当今细胞信号传导领域最重要的一个科学问题。
 
GPCR是目前最成功的药物靶标,迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。GPCR作为细胞信号转导的“信号兵”,是通过下游G蛋白和阻遏蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号。当受到外界信号刺激,GPCR激活G蛋白调节第二信使产生,进而“开放”下游信号传导。为了“关闭”这一信号,GPCR激酶(GRK)将GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化,就会激活阻遏蛋白并与之形成紧密结合复合物,进而介导信号“关闭”。因此,阻遏蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键,而GPCR的尾部磷酸化则是破解GPCR招募并结合阻遏蛋白难题的关键密码。
 
徐华强领衔的交叉团队在2015年利用X射线自由电子激光技术,率先在《自然》杂志发表了视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构。该结构是继2011年人β2肾上腺素受体与Gs蛋白复合物晶体结构获得解析后,首个GPCR与Arrestin复合物的完整复合体结构,为揭示两者间的相互作用奠定了结构学基础。然而,GPCR与Arrestin的相互作用依赖于GPCR尾端氨基酸残基的磷酸化来介导,由于该结构不包含视紫红质尾部的高分辨率结构,因此GPCR通过其尾部磷酸化进而招募arrestin的分子机制仍然未知。此次发表于《细胞》的文章不仅提供了视紫红质和阻遏蛋白复合物整体组装的结构信息,更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码——GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化招募并与阻遏蛋白结合,同时发现该密码对整个GPCR蛋白组具有普遍性。
 
该项目由徐华强和美国温安洛研究所Karsten Melcher合作主导完成。项目合作机构遍布全球,包括加拿大多伦多大学、斯克利普斯研究所、德国Desy自由电子激光科学中心、斯坦福大学、德国汉堡超快成像中心、加州大学洛杉矶分校、南加州大学、上海科技大学和范德堡大学等。
 
该研究获得国家“重大新药创制”重大专项、973、中科院战略性先导科技专项以及国际项目等基金的资助。(来源:中国科学院上海药物研究所
 
 
 
磷酸化视紫红质和阻遏蛋白复合物的高分辨率三维结构(蓝色所示为视紫红质的结构;黄色所示为阻遏蛋白的结构;灰色和红色球状结构为细胞膜磷脂;深蓝、蓝和红色小球所示为视紫红质的磷酸化氨基酸。图片来源:徐华强课题组)
 

 

 
 
 
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2017/7/29 17:25:21 grdegr
乙肝病毒在成熟体细胞内已经就有介导磷酸化能力。否则如何解释成年的免疫突破???是个整套的图层,被隐藏了。没有揭露出来。
 
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