作者:刘扬中等 来源:《化学通讯》 发布时间:2014-3-13 16:12:27
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阿司匹林促进克服顺铂耐药性

 

新研究显示:将阿司匹林固新研究显示:将阿司匹林键合到顺铂上,可能在癌症治疗中克服顺铂耐药细胞的耐药性。该研究成果发表于《Chemical Communications》,并被《Chemistry World》新闻报道。
 
顺铂以及其他铂类化疗药物,常被用来治疗多种癌症,包括睾丸癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌,顺铂也因此被称为“癌症中的青霉素”。然而,获得性耐药性限制了顺铂在临床上的使用。关于顺铂的耐药机制已有系统的研究,但目前仍然缺乏有效的方法来克服或逆转耐药性。
 
现在,中国科学技术大学刘扬中及其团队已经合成并试验出一种抗癌分子,有望解决顺铂的耐药性问题。Asplatin是顺铂和阿司匹林的融合物,来自于四价铂Oxoplatin和乙酰水杨酸酐的亲核取代反应。这个反应简单而且原材料相对便宜。
 
该团队将这一化合物用于人类乳房癌、肺癌、宫颈癌细胞和顺铂耐药细胞,并在实验鼠上进行了试验。对于各种肿瘤细胞,Asplatin均显示出显著的细胞毒性作用,其有效性可高达顺铂的10倍。此外,Asplatin几乎完全克服了顺铂耐药细胞的抗性。经细胞摄取,Asplatin可被抗坏血酸(维生素C)还原,同时该前药被活化,在细胞内释放顺铂和阿司匹林。抗坏血酸在细胞内的浓度远高于细胞外。
 
通常认为顺铂耐药性的发生来自于细胞对药物产生的各种适应性,包括药物的摄入量降低、药物失活、DNA损伤的耐受性以及DNA损伤修复的增加等。阿司匹林与顺铂的键合改变了细胞对铂和阿司匹林的摄入途径。实验结果显示,Asplatin的细胞摄入和积累远高于顺铂,而且Asplatin比顺铂对DNA的铂化程度更高,这可能是Asplatin绕开细胞耐药性的一个因素。另外一个可能的因素是顺铂和阿司匹林的同时作用改变了细胞对顺铂诱导的DNA损伤的反应。目前,该团队正在进一步研究从Asplatin中释放出来的阿司匹林是如何调节细胞对铂药物的响应。
 
“这项研究显示,用具有生物活性轴向配体(这个例子中是阿司匹林)的四价铂前体药物可以增强顺铂的体内治疗效果,它还应该结合适当的药物运输系统开展研究、并有望在癌症治疗中得到进一步的突破。”以色列耶路撒冷希伯莱大学的一位医药和生物无机化学家Dan Gibson说到。
 
美国纽约的圣约翰大学的Zhe-Sheng Chen教授,一位在同样也在寻求对抗癌症药物耐药性问题的学者说,这项研究实验可靠,结果也十分显著。然而,他补充道,该团队只试验了一种顺铂耐药细胞株,Asplatin在其他顺铂耐药细胞上能否发挥类似的作用仍需进一步研究。(来源:科学网 贺靓/译)
 
 
细胞摄取后,Asplatin被抗坏血酸还原活化并生成顺铂和阿司匹林
 
 
 
 
 
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