作者:Lewis C. Cantley 来源:《自然—细胞生物学》 发布时间:2013-1-22 16:21:30
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研究发现丙酮酸激酶在癌症形成中有重要作用
 
来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员对一个促癌蛋白的信号通路进行了追踪,发现这一蛋白最终进入到了细胞核中,且一旦进入它会触发一条葡萄糖新陈代谢信号促进脑肿瘤生长。
 
沿着这一蛋白的旅程他们还发现了一个至关重要的位点,采用一种药物攻击这一位点可有效对抗最常见和致命的一种脑癌形式——多形性胶质母细胞瘤。这篇在线发表在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上的研究论文进一步地阐明了丙酮酸激酶M2 (PKM2)在癌症形成和发展中的重要作用。
 
“在细胞快速增长的婴儿期PKM2非常的活跃,但最终它会被关闭。肿瘤细胞逆转性地开启了PKM2,其在多种类型的癌症中过表达,”论文的资深作者、MD安德森癌症中心神经肿瘤学系副教授吕志民(Zhimin Lu)博士说。
  
今年早些时候吕志民博士和同事们证实在细胞核中PKM2可以激活多种与细胞分裂相关的基因。最新的研究表明它触发了有氧酵解一种将葡萄糖转化为能量的代谢过程。有氧酵解又称作为Warburg效应,许多类型的实体瘤均依赖于这一过程维持生存和生长。
 
吕志民说:“PKM2必须进入到细胞核中才能激活与细胞增殖和Warburg效应有关的基因。如果我们将其阻止在细胞核外,我们就可以阻断这两个促癌信号通路。PKM2可能是癌症的阿基里斯之踵。”
 
通过精确确定PKM2进入细胞核的必要复杂步骤,吕志民和同事们发现了一个潜在的药物靶点,可将PKM2锁定在细胞质中。
 
MEK、ERK作为靶点
 
这一过程以表皮生长因子结合细胞表面的受体作为开始。
 
这导致了:
 
* MEK蛋白激活,转而激活ERK。
 
* ERK将一个磷酸基团附着到PKM2的一个特异位点上。
 
*磷酸化作用启动PKM2进入一系列步骤,最终导致其与importin蛋白结合,importin“名副其实”地让PKM2通过了核膜。
 
研究小组证实PKM2一旦进入到细胞核,会激活对有氧酵解至关重要的两个基因,以及另一个与PKM RNA剪切相关的基因导致生成更多的PKM2。
 
在一项实验中,研究人员用几种激酶抑制剂药物处理了人类胶质母细胞瘤细胞系,证实只有MEK/ERK抑制剂可以阻断EGR诱导的PKM2核易位。ERK激活是PKM2进入细胞核的必要条件。
 
“过去未曾在多形性胶质母细胞瘤中对MEK/ERK抑制剂进行过测试,”吕志民说。磷酸化的PKM2是一种有潜力的生物标记物,一旦这些MEK/ERK抑制剂被开发出来,可利用PKM2来鉴别哪些患者适合使用这些药物。
 
MEK抑制剂阻止肿瘤生长
 
研究人员还发现PKM2激活了两个糖酵解基因GLUT1和LDHA,它们是葡萄糖消耗以及将丙酮酸转化为乳酸的所必需的,Warburg效应中的关键因子。在肿瘤细胞系中抑制PKM2可导致葡萄糖消耗和乳糖生成减少。
 
在小鼠中,耗尽PKM2阻断了脑肿瘤生长。再表达野生型蛋白则引起了肿瘤生长。然而,表达一种丧失入核能力的PKM2突变蛋白则不能促进肿瘤形成。在人类胶质母细胞瘤细胞系中的实验显示了相同的效应。
 
当研究人员将MEK抑制剂selumetinib注入到小鼠肿瘤发现其抑制了肿瘤生长,减少了ERK磷酸化、PKM2表达以及乳酸生成。在48个人类肿瘤样本中,研究小组证实EGFR, ERK1/2 和 PKM2活性密切相关。
 
PKM2过表达的原因
 
吕志民和同事们在发表于《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的另一篇论文中揭示了胶质母细胞瘤中PKM2过表达的机制。他们发现EGF受体激活开启了NF-KB,引发了一系列事件最终导致PKM2基因激活。
 
研究人员对来自55名接受标准手术治疗、放疗和化疗患者的肿瘤样本进行了PKM2水平测试。20名PKM2表达较低的患者中位生存期为34.5个月,相比之下具有高水平PKM2的35名患者中位生存期仅为13.6个月。
 
27个低级别星形细胞瘤中PKM2的表达水平是高级别胶质母细胞瘤中PKM2表达水平的一半。
 
“在这两篇论文中,我们揭示了PKM2在肿瘤中过表达的机制,以及它进入细胞核的机制。入核是肿瘤形成的必要条件,发现潜在的药物和生物标记或可有效地治疗患者,”吕志民说。(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
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