作者:Feroz R. Papa 来源:《细胞—代谢》 发布时间:2012-8-14 13:15:33
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研究发现胰岛素炎症过程核心分子

 
从根本上说,糖尿病是一种细胞应激造成的疾病,这包括微观的细胞应激引发炎症并使胰脏丧失胰岛素生产能力,以及由血糖调控激素的缺失引起的系统性应激。
 
加州大学旧金山分校UCSF的研究人员发现了在糖尿病初始阶段放大这种应激的关键分子:硫氧还蛋白相互作用蛋白TXNIP(thioredoxin-interacting protein)。他们发现,TXNIP蛋白是胰岛素中炎症过程的核心分子,这种炎症会导致人体胰脏中胰岛素生产细胞的死亡。文章发表在Cell Metabolism杂志上。
 
“这种分子的作用非常重要,它会使应激情况恶化,”文章的资深作者,加州大学旧金山分校的医学副教授Feroz Papa博士说。
  
这项研究为糖尿病药物研发提供了新途径,通过靶标TXNIP并关闭其活性,能预防或停止糖尿病中被TXNIP放大的免疫过程。该领域的研究者们相信这一方式将有望使糖尿病早期患者受益。
 
糖尿病早期时期常被称为“蜜月”期。临床研究显示,调整饮食及一些其他手段可以延长一些患者的蜜月期,还有预防糖尿病的作用。而Papa的首要目标是找到无限延长蜜月期的途径。
 
糖尿病与Beta细胞损失
 
beta细胞是生产激素的特化细胞,也是糖尿病的核心。beta细胞位于人类胰脏中,负责生产胰岛素帮助人体调节血糖。这些beta细胞就像是生产胰岛素的小型生物工厂。一个beta细胞每分钟能生产一百万个胰岛素分子。这意味着一个正常胰脏中约十亿beta细胞每年生产的胰岛素分子比世界上所有海滩和沙漠中的沙粒还要多。
 
胰岛素是一个微妙平衡的重要部分,如果缺少beta细胞胰脏就不能生产足够的胰岛素,机体也就不能维持适当的血糖平衡。而这一切正是在糖尿病中发生的情形。
 
细胞应激
 
Papa及其同事近年发现细胞中内质网ER应激是破坏beta细胞引发糖尿病的罪魁祸首。所有细胞都具有内质网结构,而且折叠状的内质网在显微镜下很容易发现。内质网在人体所有细胞中扮演着至关重要的角色,它帮助细胞内合成的蛋白进行加工和折叠。而在beta细胞中,内质网对于细胞分泌胰岛素的特殊功能至关重要。
 
如果把beta细胞看做一个小工厂,那么内质网就是它的发货仓库,在这里终产物被包装并附上运送标签,随后被送往最终目的地。健康的内质网是一个运转良好的仓库,细胞产物被有效加工、包装并运送。而当应激发生时,内质网就成了一个混乱的仓库,未包装的货物堆得到处都是,这种情况持续的越长就越严重。机体对于这个问题的解决方式很极端,关闭仓库将工厂整个烧毁。
 
生物学的描述是,细胞在内质网中开始了 “未折叠蛋白反应”,这一反应通过白介素IL-1激活炎症反应,并最终导致beta细胞发生凋亡。这对于人体来说并不算一个严重的事件,因为胰脏中有超过十亿的beta细胞,大多数人都可以承受少量的beta细胞损失。问题在于,对于糖尿病人来说,体内被烧毁的货仓实在太多了。
 
“人体胰脏中beta细胞的储备并不多,如果细胞开始死亡,那么剩下的细胞就得更卖力工作,”Papa说。如果超过了某个临界点,平衡被打破,就会导致糖尿病。
 
发现TXNIP的作用
 
自从发现了糖尿病发展中炎症过程的重要性,一些制药公司已经开始进行临床试验,测试靶标IL-1蛋白的新药物。TXNIP蛋白这一核心分子此前并未受到足够重视,UCSF的研究团队在文章中提出TXNIP也是糖尿病治疗的潜在靶点。TXNIP参与了内质网破坏性应激过程的起始、未折叠蛋白反应、炎症和细胞死亡。
 
研究显示,在上述过程的起始阶段IRE1诱导TXNIP,直接导致IL-1生产和炎症。而去除TXNIP能保护细胞免于死亡。实际上,缺乏这一蛋白的小鼠与糖尿病易感小鼠产生的后代完全对糖尿病免疫,这是因为小鼠体内生产胰岛素的beta细胞存活了下来。
 
研究人员指出,这说明抑制患者体内的TXNIP可以保护beta细胞并延缓糖尿病的发生,利用这一发现研发糖尿病新药物并进行临床试验是很有必要的。(来源:生物通 叶予)
 
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