作者:Bernardo Sabatini 来源:《自然》 发布时间:2012-11-6 14:54:48
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一种新神经递质可降低神经元活动
 
科学家们可能已经发现了为何标准的帕金森氏病治疗常常只在有限时间内有效的原因。他们的研究有可能促进更深入地了解从药物成瘾到抑郁症等许多脑疾病,这些疾病共享了某些参与调解大脑活动的信号分子。
 
由哈佛大学医学院神经生物学教授Bernardo Sabatini领导的研究小组利用小鼠模型研究了纹状体(与运动和学习有关的大脑区域)中的多巴胺神经元。在人体,这些神经元释放一种称作多巴胺的神经递质,使得我们能够行走、说话、甚至在键盘上打字。当这些细胞死亡之时(帕金森氏病患者正是这种情况),人们发起运动的能力也随之丧失。当前的帕金森氏病药物是多巴胺前体,可在随后被大脑中的细胞转化成多巴胺。
 
多巴胺缺乏的另一面是多巴胺过度兴奋。海洛因、可卡因和安非他明可激活或模拟多巴胺神经元,最终增强吸毒的获得性奖赏(learned reward)。其他的疾病例如强迫症、多动秽语综合征、甚至精神分裂症也与多巴胺的错误调控有关。
  
在10月11日的《自然》(Nature)杂志上,Sabatini和共同作者Nicolas Tritsch、Jun Ding报告称中脑多巴胺神经元不仅释放了多巴胺,还释放了另一种称作γ-氨基丁酸(GABA)的神经递质降低了神经元的活动。过去从未有人怀疑GABA的存在可以解释为何恢复多巴胺只能最初改善帕金森氏病患者但最终失效的原因。如果生成GABA的相同细胞还生成了其他的神经递质,例如抑郁症相关的血清素,那么相似的单焦点(single-focus)治疗也可能因相同的原因不成功。
 
“如果我们在小鼠中的发现也适用于人类,那么多巴胺仅仅是故事的一半,”Sabatini说。
 
在Sabatini实验室这一令人惊讶的GABA故事是以一系列旨在了解细胞释放多巴胺时发生事件的实验作为开始。科学家们利用了光遗传学技术。在实验室培养皿中,研究人员检测了来自工程操作小鼠的脑组织以显示多巴胺神经元活性。通常在这样的实验中,其他的神经递质会被阻断以突显多巴胺,然而Sabatini实验室博士后工作人员Tritsch相反决定尽可能地维持细胞的自然状态。
 
当Tritsch激活多巴胺神经元并检测它们对于纹状体神经元的影响时,他理所当然地预期会观察到多巴胺释放的效应。然而,相反他却看到纹状体神经元快速抑制,这表明另一种神经递质(结果表明是快动GABA)在起作用。这是如此的不同寻常以致研究小组发起了一系列的实验证实这些多巴胺神经元正在直接释放GABA。
 
一种检测GABA的标准方法就是寻找囊泡GABA 转运体(vesicular GABA transporter,VGAT ),这种蛋白可包装并运送GABA到神经递质囊泡。科学家们在小鼠中沉默了生成VAGT的基因,发现即便是在没有VGAT的情况下多巴胺神经元也释放GABA。
 
研究人员随后检测了其他的转运体,将焦点集中于运送多巴胺和其他各种神经递质的转运体上。由于他们尚不了解的原因,囊泡单胺转运体也往复运送了GABA.
 
Sabatini 说:“其重要性在于每种通过靶向囊泡单胺转运体来对准多巴胺的操作同时也改变了GABA。只是没有人注意到它。在我们的每一个帕金森氏病模型中丧失多巴胺的实际上也丧失了GABA。因此我们现在真的不得不回顾思考:这些效应中有哪些是由于GABA丧失,哪些是由于多巴胺丧失所致?
 
旧金山莱斯顿神经疾病研究所助理研究人员Anatol Kreitzer(未参与该研究)认为这些研究结果是极不寻常的。
 
Kreitzer说:“这是完全出乎意料之外的。在分子水平上,没有人真的预计到多巴胺神经元正在释放大量的GABA。在功能水平上,这一大脑可塑性的重要调控子,对于帕金森氏病、学习和奖赏、其他精神疾病至关重要的多巴胺神经元也释放了GABA,是非常令人惊讶的。这向我们提出了一个问题:GABA有什么功能?”
 
GABA可非常快速地改变细胞的电子态(electrical state),让它们不那么容易兴奋从而抑制它们的活性。Sabatini想知道多巴胺神经元GABA丧失是否能够解释这些神经元慢性损失后有时会看到过度兴奋的原因。
 
下一个挑战将是探讨是否其他表达囊泡单胺转运体的神经元除如血清素和去甲肾上腺素等其他神经递质之外也释放了GABA。
 
“这些研究结果突现了我们确实对于大脑中细胞身份的最基本特征知之甚少,”Sabatini说。(来源:生物通 何嫱)
  
 
 
 
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