作者:Daphne W. Bell 来源:《自然—遗传学》 发布时间:2012-10-31 11:07:31
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科学家揭示子宫癌新基因
 
来自美国国立卫生研究院下属国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员领导的一个研究小组近日鉴别出了与一种最致命形式的子宫癌——浆液性子宫内膜癌(serous endometrial cancer.)相关的数个基因。研究人员描述了在研究中发现的三种基因在疾病中常常发生改变的机制,表明这些基因驱动了肿瘤的形成。相关研究成果在线发表在10月28日的《自然遗传学》(Nature— Genetics)杂志上。
 
子宫内膜癌是美国最常见的妇科学恶性肿瘤,每年大约有4.7万美国妇女确诊, 8000人因该病死亡。
 
子宫内膜癌主要分为三个亚型:子宫内膜样癌、浆液性癌和透明细胞癌。每个亚型由一些不同的遗传改变引起,并具有不同的预后。子宫内膜样癌约占确诊肿瘤的80%。由于这一亚型通常在早期阶段获得确诊,手术治疗往往能完全治愈罹患子宫内膜样癌的妇女。
  
相比其他亚型,构成2-10%子宫癌的浆液性亚型对治疗反应不佳。浆液性子宫内膜癌的五年生存率仅为45%,而透明细胞癌和子宫内膜样癌则分别为的65%和91%。浆液性和透明细胞肿瘤亚型具临床侵袭性,可快速向子宫外推进。
 
论文的资深作者、NHGRI癌症遗传学部门生殖癌遗传学组负责人Daphne W. Bell博士说:“在子宫内膜癌死亡中,浆液性子宫内膜肿瘤占高达39%。”
 
为了确定在浆液性子宫内膜癌中哪些基因发生了改变,Bell博士和她的研究小组通过外显子组测序对肿瘤开展了全面的基因组研究。
 
NHGRI 科学主任Dan Kastner 说:“外显子组测序是一种强大的工具,揭示了导致成千上万妇女付出惨重代价的这一癌症形式的重要认识。该研究发现了有可能对子宫癌发病和进程至关重要的遗传改变,可能最终导致新的治疗靶点。”
 
Bell'博士团队侧重于研究罕见的、更具有侵袭性的子宫内膜癌形式。他们通过对来自13名患者的浆液性肿瘤组织和匹配的正常组织进行检测开始展开了他们的研究。国家癌症研究所和马萨诸塞总医院的病理学家处理了这26个组织样品,随后在NIH内部测序中心进行了全外显子组测序。
 
有外显子组的数据在手,研究人员对数百万的数据进行过滤确定了突变的位置。他们排除了分析在肿瘤及匹配健康组织中发现的突变,确切地找出了只发生在肿瘤细胞中的突变。最终他们剔除了13个肿瘤其中的一个,因为相比其他的肿瘤它的外显子组多出了数百个独一无二的突变。
 
在剩余的12个肿瘤中研究人员检测出了500多个体细胞突变。他们随后寻找了在一个以上的肿瘤中存在突变的基因。在一个以上的肿瘤中发生的改变相比于独一无二的改变更有可能与癌症形成相关。
 
“当你确定了一组突变时,它们有可能是导致癌症的驱动子也可能是没有影响的偶然改变,我们的目的就是确定这些驱动子。要做到这一点的方法之一就是追踪在一个以上肿瘤中发生突变的基因,因为从试验中我们知道频繁突变的基因通常是驱动基因。”
 
研究小组确定有9个基因的改变可能驱动了浆液性子宫内膜癌。在这9个基因中有3个过去被癌症遗传学领域研究人员确认为浆液性子宫内膜的病因。为了获得其他六个基因驱动基因状态更清晰的图谱,研究人员在另外40个浆液性子宫内膜肿瘤中对每个基因进行了测序。他们发现其中的三个基因CHD4、FBXW7和 SPOP以统计学高频率在浆液性子宫内膜癌中发生了改变。
 
研究小组发现这三个基因在40%的浆液性子宫内膜癌及15-26%的其他子宫内膜癌亚型中发生了突变。
 
进一步探索,研究人员对根据生物学功能编组基因的数据库进行外显子组测序研究突出揭示了相同的基因。他们发现丰富的基因与染色质重塑有关。染色质重塑是指细胞核内容物,包括DNA包装与修饰的动态过程。染色质重塑使得紧密包装的DNA可以接近从而实现基因表达。有趣的是,CHD4是形成染色质重塑集簇(cluster)的基因之一。
 
“我们测序了构成这一集簇的其他基因,作为一组,这些基因常常在浆液性和透明细胞子宫内膜肿瘤中发生突变,”Bell博士说。
 
他们还指出基因中的常见突变调控了一种称作泛素介导蛋白质降解的过程。这一过程靶向破坏不必要的蛋白,由此防止它们在细胞内累积。众所周知一些靶蛋白发生累积会驱动癌症形成。FBXW7和SPOP已知在结合不需要的蛋白,靶向破坏它们的过程中起作用。
 
Bell博士研究小组发现的许多FBXW7基因的突变已知在其他癌症中是阻止FBXW7蛋白结合靶蛋白的驱动突变。Bell博士认为改变的SPOP有可能以相同方式起作用。“我们在SPOP基因中发现的所有突变都在其结合靶蛋白的区域。我们怀疑SPOP突变有可能导致了细胞内不必要蛋白质的累积。但这还需进行测试,”她说。
 
该研究小组曾在2011年的一项研究中首次证实PIK3R1基因变异发生在所有的子宫内膜癌亚型中,在较常见的子宫内膜样亚型中更为常见。
 
“这一研究发现确实改变了我们对于推动这一疾病的一些遗传改变的认识,”Bell博士说。同时她承认这些研究发现受到外显子组测序肿瘤数量的限制
 
她指出现在将她们的研究发现与治疗这一侵袭性形式的子宫内膜癌直接联系起来还为时过早。(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
 
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