作者:吴乔等 来源:《致癌作用》 发布时间:2011-12-26 16:09:20
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TR3相关癌症信号传导研究获进展
 
厦门大学生命科学学院的吴乔教授是福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。其主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。近期吴乔课题组在核受体TR3相关癌症信号传导研究中取得突破性进展,相关研究成果发表在国际权威期刊《致癌作用》(Carcinogenesis)期刊上。
 
孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体,这些受体能和特定DNA上的应答元件结合,调控特定基因的表达,从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用。TR3也被称为Nur77,是一种立刻早期基因(immediateearlygene)的产物,与固醇类激素受体结构相似,是核受体超家族的重要成员之一,可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达,具有复杂的生物学功能,涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。
 
在这篇论文中,研究人员发现现在肿瘤治疗一线药物顺铂刺激下,核孤儿受体TR3发生磷酸化修饰,并在肠癌细胞的凋亡过程中发挥重要作用。机理分析表明,顺铂首先激活细胞周期检控点激酶Chk2,TR3的T88位点在该激酶的作用下发生磷酸化,蛋白稳定性增强。同时,发生磷酸化修饰的TR3还能够募集转录辅抑制因子N-CoR,通过结合到下游基因BRE和RNF-7 promoter的TR3应答元件上,下调这些抗凋亡基因的表达,从而诱导肠癌细胞凋亡。在小鼠模型中也观察到敲除TR3基因后,顺铂对Apcmin/+小鼠肠道肿瘤或裸鼠移植瘤的抑制效果被明显地削弱。
 
该研究发现了顺铂通过TR3介导来诱导肿瘤细胞凋亡的新途径,为肠癌的治疗提供了新的药物靶点。
 
此外,今年10月吴乔课题组研究人员在Onocogene杂志上发表了另一篇研究论文,证实了Pin1对TR3异构化修饰是TR3发挥其促细胞增殖功能的前提,从而为癌症治疗提供了一个潜在的新靶点。而在8月发表于国际SCI源刊物《GUT》的文章中,揭示了孤儿受体TR3通过负调控Wnt信号通路活性抑制结肠癌发生的分子机理。该研究从分子、细胞、小鼠和临床水平证实了TR3可以作为结肠癌治疗的一个潜在靶点,TR3激动剂则可能成为治疗结肠癌的潜在药物。(来源:生物通)
  
  
  
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