作者:顾伟等 来源:《自然》 发布时间:2010-8-18 15:35:26
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科学家揭示两抑癌因子新机制
 
来自哥伦比亚大学癌症遗传学研究所,北京大学医学部,贝勒医学院的研究人员揭示了著名抑癌基因p53与ARF作用途径的新机制,并且发现了一种新型酶,阐明了这种酶在p53与ARF作用途径中的作用。这一研究成果公布在《自然》(Nature)杂志上。
 
领导这一研究的是哥伦比亚大学顾伟教授,其早年毕业于北京大学,92年赴美深造,后留任哥伦比亚大学大学,目前他主要从事p53在肿瘤抑制和老化两方面的课题研究。他在p53领域有着杰出的成就,在Nature、Cell、Science、Mol. Cell、Mol Cell Biol等高水平杂志发表论文数十篇。
 
抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。对于正常细胞,调控生长的基因(如原癌基因等)和调控抑制生长的基因(如抑癌基因等)的协调表达是调节控制细胞生长的重要分子机制之一。目前定论的抑癌基因有10余种,p53基因就是其中较为出名的一个,由于p53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用,因而被冠以“基因卫士”称号。
 
在肿瘤胁迫(oncogenic stress)下p53的激活需要一种肿瘤抑制因子:ARF,近期的研究显示p53激活是通过ARF介导的,但是并不是由DNA损伤诱发的,而是针对体内某种生理条件下产生肿瘤生长的主要保护方式,这说明ARF-p53具有比之前预想的更多的基础功能。
 
ARF也是一种在大多数人类细胞系中非常稳定的细胞因子,科学家们认为ARF主要在转录水平上被诱导表达,并且ARF-p53途径的激活要比p53被DNA损伤激活这一过程慢得多,而且也是不可逆的。
 
在这篇文章中,研究人员发现ARF在正常人类细胞中非常不稳定,但是在癌细胞中降解被抑制。研究人员通过生物化学纯化,分离出了ARF的一种特殊的泛素酶,并将这种酶命名为ULF,他们发现这种酶在体内和体外都能与ARF作用,促进ARF的降解。ULF敲除实验也证明敲除ULF后,正常细胞中ARF更加稳定了。
 
进一步的研究还发现NPM和c-Myc这两种癌细胞中常见的过表达蛋白,能抑制ULF介导的ARF泛素化过程,从而促进ARF在癌细胞中的稳定性。这些研究数据揭示了ARF-p53途径的动力学特征,也阐明了在应答肿瘤胁迫过程中,非转录依赖性机制对于ARF调控作用的重要性。
 
近期p53研究又获得了许多成果,比较引人注目的是来自Dartmouth医学院的研究人员p53具有抑制非二倍体细胞进行有丝分裂的作用。只有当p53失效或是缺失的时候,抑制异倍体有丝分裂的功效停止,导致细胞无限制地复制下去,这样变成癌细胞样细胞。
 
2008年来自Dartmouth医学院的Sarah Thompson和Duane Compton发现,大部分的染色体不稳定状态下的细胞与错误的染色体着丝粒和有丝分裂纺锤体有关联。正常的细胞在染色体异常分配下会停止有丝分裂,而肿瘤细胞中的异倍体却不会停止有丝分裂,这是什么原因?
 
Sarah研究小组为了追踪这一真相,通过人工改造人类细胞,在染色体上加上荧光蛋白标记,这样可以观察有丝分裂中这些细胞染色体的分配过程。
 
他们人为地诱导细胞有丝分裂染色体异常分配,并通过荧光标记来区分正常和异常的细胞,结果发现,正常情况下异倍体的细胞停止分裂。在这些停止分裂的细胞中,发现p53以及相关转录产物p21表达量异常高。(来源:生物通 万纹)
 
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