作者:柳红等 来源:《药物化学杂志》 发布时间:2010-7-2 11:12:05
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缩氨基硫脲类抗肿瘤化合物研究

缩氨基硫脲类化合物因其具有广泛的生物活性,如抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤活性而引起医药工作者的重视。
 
中科院上海药物研究所柳红研究员课题组与蒙凌华研究员合作,设计并合成了一系列结构新颖的稠环类氨基硫脲衍生物,并对该系列化合物的抗肿瘤活性和作用机制进行了深入研究。多个化合物能够显著抑制HL-60、SGC-7901、Hela和HT-29人肿瘤细胞的增殖,其中化合物TSC24活性最强。TSC24对22种不同细胞株增殖抑制的IC50值处于2 nM到830 nM之间,其中对Rh30细胞增殖抑制的IC50值为2 nM。此外,TSC24对人癌裸小鼠移植瘤的生长也表现出显著的抑制活性。
 
据报道,缩氨基硫脲类化合物具有铁螯合作用,从而阻断含铁的核苷酸还原酶,使DNA合成受阻。研究表明化合物TSC24具有明显的铁螯合作用,但增加铁离子仅能部分抵消TSC24的药效,因此推测其还具有其他抗肿瘤机理。通过COMPARE分析提示DNA拓扑异构酶II(TopoII)可能是缩氨基硫脲类化合物作用靶点。进一步的研究发现TSC24是一个Topo IIα催化抑制剂,并能够抑制Topo II毒剂VP16诱导的DNA双螺旋断裂。 TSA24通过与 ATP竞争性地结合与人Tope IIα ATP酶域结合,抑制TopoII催化的ATP水解,从而阻断Topo II催化循环。此项研究结果对开发新一代硫脲类抗肿瘤化合物和Topo II抑制剂有一定借鉴和指导意义。
 
该研究项目得到了国家自然科学基金委及863项目的资助。相关成果发表于最新一期的美国《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53: 3048-3064)。(来源:中科院上海药物研究所)
 
 
 
 
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